·编者按
腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma，ACC)最常发生于唾液腺，发病率相对较低，约占头颈部恶性肿瘤的1%1。ACC生长缓慢，但易于复发和远处转移2。头颈部复发或转移性ACC(recurrentormetastaticadenoidcysticcarcinomaoftheheadandneck,R/MACCHN)是最棘手的恶性肿瘤之一，其6个月无进展生存(PFS)率(PFS6mos)小于48%3，对系统治疗的应答率仅为10-30%4。目前，没有特定的治疗方法能够持续改善R/MACCHN患者的临床结局。
阿帕替尼是一种口服血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，它高度选择性地结合并强效抑制VEGFR-2，从而降低血管内皮生长因子(VEGF)介导的内皮细胞迁移和增殖。在临床前和临床试验中，阿帕替尼显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性以及可耐受的不良反应5,6,7。
甲磺酸阿帕替尼针对的VEGF靶点恰好是ACC最常见且高表达的8,9，美国食品和药物管理局(FDA)已授予rivoceranib(在中国称为apatinib，阿帕替尼)治疗ACC孤儿药资格认定。基于此，上海交通大学医医院放疗科朱国培主任团队开展了一项前瞻、开放、随机对照II期临床研究，以评估全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗R/MACCHN的有效性和安全性，阶段性结果已在年ASCO上公布，展现了阿帕替尼治疗头颈部ACC的硬实力。名医悦谈第六期对该结果进行了报道，以飨读者。
专家访谈
朱国培教授采访视频
Q1：请您简单介绍下全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗头颈部复发/转移性腺样囊性癌的意义？
朱国培教授：全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗R/MACCHN研究的初期结果今年被ASCO壁报收录，这个研究是在前期的一项阿帕替尼单药治疗R/MACCHN的单臂、II期前瞻性临床研究的基础上10，进行了进一步更新。阿帕替尼单药治疗R/MACCHN的II期临床研究结果今年也在国际期刊TherapeuticAdvancesinMedicalOncology上发表10。研究结果显示，虽然阿帕替尼给R/MACCHN患者带来很好的疗效，也是目前小分子TKI药物中有效率最高的，同时它也存在一些问题，如不良反应。
针对前期临床试验中阿帕替尼显示的优势以及不足，在R/MACCHN的治疗中增加了全反式维甲酸。全反式维甲酸作用于ACC的原理是抑制ACC常见的两个生物学的靶点，包括MYB-NFIB融合基因，全反式维甲酸可以抑制这个融合基因蛋白产物的表达；此外还包括NOTCH1突变，近四分之一的ACC患者会出现NOTCH1突变，它也是影响ACC进展很重要的癌基因以及驱动基因，全反式维甲酸也可以抑制这个突变基因的产物表达以及相应的功能。基于全反式维甲酸对ACC中可能引起疾病进展的两个重要靶点的抑制作用，以及阿帕替尼的抗肿瘤血管生成作用，如果同时使用这两个药物，可能会起到正向或协同的作用。
由于加用了全反式维甲酸治疗，我们降低了阿帕替尼的使用剂量，这不仅可以降低不良反应的发生，也可以使更多的患者能够长期耐受阿帕替尼，这也是全反式维甲酸联合阿帕替尼治疗ACC的优势。我们团队从这方面进行了初步探索，取得了不错的初步结果，待收集更多病例数据后将给大家呈现一个更完整的结果。
Q2：请您谈谈抗血管生成药物在头颈部复发/转移性腺样囊性癌领域的治疗现状及前景？
朱国培教授：对于抗血管生成靶向药物，大家一直认为它是比较广谱的抗肿瘤药物。如果肿瘤的驱动基因存在特定的靶点，同时针对这个靶点有相应的靶向药物，则可以选择相应的靶向药物进行治疗。但对于很多肿瘤，包括ACC，它不仅容易复发转移，且没有可靠的驱动基因的靶向治疗药物。对于NOTCH1基因，国外专家认为它是ACC治疗中非常重要的靶点，但相应的靶向药物国内暂未上市，国外的新药临床试验也正在进行中。目前还不明确靶向NOTCH1药物的确切疗效，或许在部分ACC患者的治疗中是有效的。
目前，中国ACC患者可及的治疗药物非常少，因此抗血管生成药物是良好的选择。此外，ACC对放化疗以及细胞*药物不敏感，这些药物的不良反应也很大，因此对于经历这些药物治疗失败或者经历一线二线药物治疗的R/MACCHN患者，抗血管生成药物就是它的最佳选择。这就是抗血管生成药物在R/MACCHN领域的治疗现状及前景。
叶露露医师采访视频
Q1：请您简单介绍下全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗头颈部复发/转移性腺样囊性癌的方案设计、主要的疗效数据和安全性结果。
叶露露医师：设计这个实验的初衷是基于目前R/MACCHN没有行之有效的治疗方案，前期朱教授牵头开展的阿帕替尼治疗R/MACCHN的单臂、II期临床试验显示了较好的疗效，但患者往往会因*性不耐受而导致停药。我们发现治疗血液病的药物全反式维甲酸，它不仅可以诱导细胞分化凋亡，对ACC高度相关的两个基因靶点MYB以及NOTCH1的表达也有抑制作用，另外它可以逆转抗血管生成药物的耐药，因此在朱教授指导下我们团队老药新用，探索性的进行了此项研究。
方案设计：对既往接受过阿帕替尼治疗且*性反应不耐受的患者，给予全反式维甲酸20mgbid联合低剂量的阿帕替尼mgqd的治疗方案，结果显示：在16例患者当中，有3例患者达到了PR，13例患者达到SD，其中有12例患者的靶病灶呈现缩小的趋势，只有1例患者靶病灶略有增大，ORR达到了19%，DCR达到了%。6个月以及12个月的PFS率分别为%和80%，3级及以上的不良反应主要为手足皮肤反应以及蛋白尿，在对症处理或暂停用药后均有所恢复，患者耐受性较好。
Q2：请问该项研究使用低剂量阿帕替尼治疗头颈部复发/转移性腺样囊性癌，患者对于治疗的耐受程度是否提高，其疗效是否将降低呢？
叶露露医师：本研究的目标是在保证ACC患者生活质量的前提下，使患者能长期带瘤生存。前期朱教授的临床试验也显示阿帕替尼带来了很好的疗效，但大多患者或早或晚会因不良反应进行剂量调整，甚至终止用药。同时，该研究分层分析的结果也显示，若患者持续的长期用药，无论是维持初始剂量还是降低剂量使用，对于疾病控制都至关重要。因此朱教授团队设计了此项全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼的用药方案，希望能够通过联合不同的作用机制发挥出更强大的抗肿瘤作用。目前该研究的疗效也达到了预期，并且患者可长期耐受该联合方案。本中心目前正在开展全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗头颈部复发/转移性腺样囊性癌的开放、随机对照、前瞻性II期临床研究(NCT)。
病例分享
点评专家
患者情况
一般信息：
基本信息：王xx，女，60岁。
疾病诊断：右侧颌下腺ACC术后复发。
转移病灶：肺转移。
阿帕替尼单药治疗诊疗回顾：
年外院根治性手术。
年1月原发灶复发、肺多发转移。
年2月外院复发灶行粒子植入。
.3~.6月外院一线化疗(紫杉醇+顺铂)，评估：PD。
.7~.9月外院二线化疗(培美曲塞+卡铂)，评估：PD。
.1~.3月我中心三线阿帕替尼治疗：
阿帕替尼具体用药过程：
起始剂量mgqd(持续用药1.5个月)，疗效：PR；AE：手足综合征2级，高血压2级，蛋白尿1级。
起始剂量mgqd(持续用药1个月)，疗效：PR；AE：手足综合征3级，高血压2级，蛋白尿1级。暂停用药2周，手足综合征恢复至1级。
恢复mgbid(持续用药1周)，疗效：SD；AE：手足综合征3级，高血压2级，蛋白尿1级。暂停用药3周，手足综合征恢复至1级。
恢复mgqd(持续用药3周)，疗效：SD；AE：手足综合征3级，高血压2级，蛋白尿2级。
后续因*性反应，患者不规律服药(用5停2；qod；biw等)至.3月；期间未随访及影像学复查。
.3月，手足综合征反复3级无法耐受，停阿帕替尼。原发灶：大片异常强化影(无法评估)。胸部CT：肺部转移灶较前增大、增多。
该患者在使用阿帕替尼单药治疗过程中，因反复出现III级手足综合征导致无法耐受阿帕替尼的治疗。为了保证患者的治疗效果，同时控制SAE的发生，我们降低了阿帕替尼的使用剂量，并且加用了全反式维甲酸。
全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗诊疗回顾：
维甲酸20mgbid+艾坦mgqd，连续用药，28天为1周期，每2周期复查一次影像学。
主要不良反应：头痛1级，头晕1级，口角炎1级，高血压1级，蛋白尿2级，手足综合征2级。
期间剂量调整：第6周期艾坦剂量调整为mgqod。
目前状态：.4月复查肺部进展，PFS13个月。
病例总结
全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗头颈部复发/转移性腺样囊性癌，该病例疗效优异，最佳疗效可达PR，患者的PFS13个月，并且整体耐受良好。总的来说，全反式维甲酸联合低剂量阿帕替尼治疗头颈部复发/转移性腺样囊性癌，疗效良好，副作用较低且可控。
专家点评
经历一线二线药物治疗失败的R/MACCHN患者，抗血管生成药物是它的最佳的治疗选择。大量研究证实阿帕替尼给R/MACCHN患者带来很好的疗效，也是目前小分子TKI药物中有效率最高的，同时服用阿帕替尼期间也需要