靶向治疗：PARP抑制剂助力维持治疗
本部分作者：
中医院妇科吴令英
近年来，妇科恶性肿瘤在化疗领域所取得的进展较少，主要集中在卵巢上皮癌化疗剂量、间隔、给药途径的探讨，而宫颈癌和子宫内膜癌化疗的进展甚微。
对于宫颈癌，顺铂仍是最有效的药物之一，除了用于放疗增敏，铂类和紫杉醇的联合方案仍是局部晚期宫颈癌的新辅助化疗以及复发或转移宫颈癌、子宫内膜癌挽救化疗的一线选择。
对于卵巢上皮癌而言，一线化疗仍是含铂为基础的化疗如铂类联合紫杉类或多柔比星脂质体。
靶向治疗领域，抗血管生成药物贝伐珠单抗数年前在卵巢癌、复发宫颈癌取得了美国FDA的批准，与化疗联合应用并维持治疗可在一定程度上改善无进展生存期，但由于成本-效益比较差等原因未能在我国广泛应用。
近年妇科恶性肿瘤靶向药物领域的发展主要聚焦于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，这类药物的研究结果给临床诊疗特别是卵巢癌患者带来了巨大影响，引导晚期卵巢癌的治疗模式由传统的“手术+化疗+随诊观察”的模式逐渐转变为“手术+化疗+维持治疗”，进而改善了患者预后。
PARP抑制剂显示了哪些疗效呢？
它的功能在于识别并修复DNA单链损伤。如果单链损伤未被修复，则发展为双链损伤。损伤修复后，细胞可以存活。
目前，PARP抑制剂对临床影响最大的是其作为卵巢癌维持治疗的研究结果。维持治疗是指在前期治疗取得较好疗效的基础上为了维持和巩固已有的效果、推迟复发所进行的治疗。
目前多项研究提示，根据患者BRCA1/2基因突变状态、HRD的状态，用PARP抑制剂作为维持治疗有利于推迟复发，改善预后。例如，去年在ESMO会议上做大会主旨报告的研究——PRIMA研究再次验证了PARP抑制剂的这一作用。
尼拉帕利作为BRCA1/2基因突变者的维持治疗，与安慰剂组相比疾病进展或死亡风险降低60%；中位无进展生存期（mPFS）为22.1个月vs10.9个月。对于没有BRCA突变的患者，如为HRD阳性/BRCA野生型患者，mPFS为19.6个月vs8.2个月，疾病进展或死亡风险降低50%；HRD阴性患者，mPFS为8.1个月vs5.4个月，疾病进展或死亡风险降低32%。
对于铂敏感复发的卵巢癌患者，PARP抑制剂作为维持治疗发挥类似的作用。奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利的研究结果均显示，不论是否存在BRCA突变，PARP抑制剂维持治疗均可显著延长患者PFS，降低患者疾病进展及死亡风险，获益程度仍与生物标记物状态有关，BRCA突变者BRCA无突变的HRD患者HRD阴性的患者。
除了作为维持治疗，PARP抑制剂在BRCA1/2基因突变或HRD的患者中具有良好的抗肿瘤活性。
在我国，PARP抑制剂也开展了广泛的临床研究，除了单药治疗外还有联合其他药物的研究，并取得了一定成果。奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的适应证已于年获批上市，年底被纳入国家医保目录。
尼拉帕利也于近期在国内获批上市，国内自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利也积极开展了多项临床研究，这些都为国内的卵巢癌患者提供了更多的治疗选择。
免疫治疗：ICPI成为治疗新热点
本部分作者：
中医院妇科李宁佐晶
近几年，肿瘤免疫检查点抑制剂（ICPI）成为抗肿瘤领域新的治疗热点。
以CTLA-4单抗（伊匹单抗）及PD-1/L1单抗（帕博利珠单抗、纳武单抗、阿特珠单抗）为代表的ICPI在已在多种恶性肿瘤中显示了临床疗效并获批适应证。
在妇科恶性肿瘤中，美国FDA相继批准了ICPI单药或联合其他靶向药物用于特定生物标志物的转移或复发宫颈癌及子宫内膜癌的适应证，为这些特定的患者提供了新的治疗选择。
宫颈癌：癌组织中广泛表达PD-1及PD-L1，为PD-1/L1单抗提供了潜在治疗靶点。
KEYNOTE-研究评估了帕博利珠单抗治疗既往接受过一线治疗后进展的晚期宫颈癌的有效性及安全性，结果显示客观缓解率（ORR）为12.2％，中位生存期(OS)9.4月，而PD-L1阳性患者ORR为14.6％，中位OS11个月。
基于该结果，FDA批准帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的转移性宫颈癌或既往接受过化疗的复发宫颈癌。
NCCN在此基础上推荐其为PD-L1阳性或高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷(dMMR)的宫颈癌二线治疗。
另一项Ⅰ/Ⅱ期研究CheckMate-评估了纳武单抗治疗复发或转移宫颈癌的疗效，ORR达到26.3%，在扩展研究中探索纳武单抗联合伊匹单抗的疗效，结果发现无论PD-L1是否表达，都能观察到持久临床反应。为目前复发/转移性宫颈癌患者的治疗提供了新的思路。
ICPI单药及联合其他治疗方式的多项临床研究正在进行，有望进一步提高肿瘤应答率，为宫颈癌的治疗提供更多的选择。
子宫内膜癌：其二线治疗方案有限，近年来免疫治疗取得了一定进展。
子宫内膜癌错配修复缺陷（dMMR）的发生率为20%~30%。五项帕博利珠单抗单臂研究显示：存在dMMR的实体瘤总ORR为39.6%，混合回归分析14位复发性子宫内膜癌患者的ORR为36%。
基于该结果，FDA批准其用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者。
在随后进行的Ⅱ期临床研究（KEYNOTE-）在既往接受过治疗的MSI-H晚期子宫内膜癌患者中，帕博利珠单抗显示出稳定、持久的抗肿瘤活性，ORR达到57.1%，中位PFS为25.7个月，且安全可控。
另一项I/II期研究（GARNET）评估PD-1单抗dostarlimab单药治疗晚期/复发性内膜癌的疗效，其总ORR为30%(MSI-H组49%，微卫星稳定组20%)，中位随诊时间超过10个月，84%患者仍在治疗。
这些研究进一步支持PD-1单抗用于既往接受过治疗的MSI-H转移复发子宫内膜癌。
ICPI联合靶向药物是否提高应答率并使更多的内膜癌人群获益？一项Ⅱ期研究（KEYNOTE-），评估仑伐替尼（口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合帕博利珠单抗治疗转移性子宫内膜癌患者的有效性，结果发现既往接受系统治疗的晚期子宫内膜癌患者中，无论MSI状态，联合方案显示出良好的抗肿瘤活性。
因此，FDA批准仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗方案，用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、非MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者。
综上所述，对于复发子宫内膜癌，MSI-H/dMMR者单药ICPI如帕博利珠单抗效果不错，而非MSI-H/dMMR，则帕博利珠单抗联合仑伐替尼也取得了较好的结果，使更多患者能够获益。
卵巢癌：尽管目前已经启动多项卵巢癌免疫治疗的临床试验，涉及免疫检查点抑制剂单药、联合治疗用于术后一线治疗及复发卵巢癌等多个方面，但是，PD-1/PD-L1抗体单药客观缓解率仅为10%~15%，效果并不理想。
从详细的数据分析看，部分复发患者可从单药免疫治疗中获益。
Ⅱ期研究（Keynote-）帕博利珠单抗治疗获得缓解的铂耐药复发患者的中位缓解期可达8.2个月，缓解期持续6个月以上者占65.5%。并发现CPS评分10分以上者缓解率更高（17.1%）。其他研究也提示，MSI-H及dMMR患者从单药免疫检查点抑制剂获益的可能较大。
因此，NCCN推荐帕博利珠单抗作为MSI-H或dMMR铂敏感及铂耐药卵巢癌可选择的治疗方式。
免疫检查点抑制剂的副作用：免疫检查点抑制剂激活免疫系统，导致一系列独特的免疫相关不良反应（irAEs），包括皮疹、结肠炎、甲状腺或垂体功能紊乱等。多数不良反应为轻度，3~4级不良反应发生率约7%～13%，致死性*性反应发生率约0.3%～1%。
目前对于irAEs不良反应的管理日趋受到重视，治疗中应定期动态监测，做到及时发现。绝大多数患者的irAEs可以通过暂停给药+/-皮质类固醇激素得以控制。
内分泌治疗妇科肿瘤的特色疗法
本部分作者：
医院妇产科曹冬焱
由于妇科肿瘤的发生发展常受到患者体内激素水平的影响，因此内分泌治疗在妇科恶性肿瘤的治疗中一直是非常重要的手段之一，这一领域的多项大型临床研究颇受