卵子与精子在输卵管壶腹部结合受精，经过3-4天的发育形成桑椹胚，然后进入子宫腔并在这里形成囊胚，随后囊胚孵化开始着床于子宫内膜（图1）。囊胚的滋养层细胞粘附在子宫内膜上皮层，随后滋养层细胞开始增殖分化，穿过上皮基底膜并侵入子宫内膜间质以形成胎盘[1]。
子宫内膜基质内的子宫螺旋动脉（uSA）是具有侵袭作用的滋养层细胞的靶标，而这些滋养层细胞会逐步取代内皮细胞层，使母体螺旋动脉从高阻血管重塑成低阻血管以确保妊娠中期从母体到胚胎的高血流量以及维持胎儿发育的充足营养[2]。
滋养细胞侵袭不足则会导致胎盘形成受损，引起胎儿宫内生长迟缓（IUGR）以及早发性先兆子痫（PE）等迟发性不良妊娠结局[3]（图1）。
在母体方面，子宫内膜基质细胞通过蜕膜化过程分化成特化的蜕膜细胞，而这种子宫内膜结构与功能重塑是由类固醇激素*体酮（P4）和雌激素（E2）所介导的[4，5]。
此外，多种生长因子、细胞因子、前列腺素、基质降解酶及其抑制剂以及粘附分子参与协调了胚胎与母体子宫内膜间的互作过程并确保高度复杂的着床过程的精准进行[6]。
在胚胎着床与胎盘形成过程中不同免疫细胞群体发挥了重要作用，这些免疫细胞群体驻存于蜕膜组织中且通常是高度特化细胞类型。独特的表型与功能特性不仅使其可耐受胚胎组织所表达的外源父本抗原，还积极参与着床过程的不同步骤。免疫调节异常通常是特发性不孕与流产的诱因，这也正是母体免疫系统对于健康妊娠的意义所在。
人绒毛膜促性腺激素（hCG）是胚胎向母体发出的首批信号之一。在胚胎发育早期着床前就已经开始分泌hCG（绒毛组织在整个妊娠早期持续性释放hCG）。
hCG在胚胎着床与胎盘形成过程中的关键作用已经由诸多研究证实：hCG不仅调控早期妊娠相关生物学过程，而且对母体免疫细胞在胚胎-子宫内膜完整互作关系建立过程中的辅助性功能也有支持性作用。
鉴于hCG在母体循环系统中的早期存在性，hCG可能会影响子宫局部性以及外周的免疫细胞群体。因此，我们将在接下来的文章里对hCG在先天性与适应性免疫细胞参与胚胎着床以及胎盘形成过程中的调节作用进行细化论述。
中性粒细胞
中性粒细胞是抵御病原体以保护母亲与胎儿的第一道防线，其功能主要包括：吞噬作用、产生强蛋白水解活性颗粒与杀微生物肽、合成活性氧、形成中性粒细胞胞外菌网（NET）（图1C）以及分泌促炎细胞因子与趋化因子。不仅如此，中性粒细胞还与巨噬细胞、DC细胞、NK细胞、B细胞和T细胞具有直接相互作用[7]。
妊娠期间，hCG参与激活NET形成过程（具有杀微生物作用的NET形成被认为是保护胚胎免受感染的另一种防御机制）相关通路[8,9]。
未孕时中性粒细胞主要位于子宫颈、子宫内膜与输卵管中，在妊娠时还会侵入蜕膜、胎盘和胎膜中[10,11]。
授精时，中性粒细胞会特异性迁移聚集于子宫上皮细胞附近，并在此行使血管生成、子宫螺旋动脉（uSA）重塑与滋养层侵入相关关键功能[12-14]（图1D）。MMP-9是组织重塑过程中中性粒细胞活性相关主要分子之一[15]（图1C）。
此外，人中性粒细胞在P4与E2影响下会诱导产生一个具有促血管生成特性的特定细胞亚群-调节性T细胞（Treg）[16]。
目前hCG对中性粒细胞的影响作用还不完全清晰。已知低剂量hCG可通过抑制人中性粒细胞增殖并诱导凋亡以调控其功能，进而改善中性粒细胞过度激活情况下所产生的胚胎丢失与PE等不良妊娠结局[10，17-19]。
单核细胞与巨噬细胞
单核细胞在骨髓中生成后通常会在外周系统中循环数日，然后进入组织并分化成组织特异性巨噬细胞，在这里，巨噬细胞发挥去除死细胞及细胞碎片的作用，与在炎症过程中呈递外来抗原等多种不同功能[20]。
巨噬细胞主要分为促炎M1细胞和抗炎M2细胞这两种亚型，其中M1细胞是胚胎着床（一种受控炎症状态）阶段的主要细胞类型[21]。
受精时，巨噬细胞被大量募集于子宫内膜、子宫肌层与蜕膜中，成为第二富集的免疫细胞群体，并通过分泌促血管生成因子（如VEGF-A、成纤维细胞生长因子、血小板衍化生长因子、血管生成素-1和血管生成素-2）来支持血管生成[22]（图1C）。
此外，M1细胞虽不直接影响滋养层侵入或平滑肌细胞，但可通过诱导细胞外基质分解和吞噬细胞凋亡血管平滑肌细胞来促进uSA重塑[23]。
着床后，巨噬细胞须转变为免疫调节为主的M2型细胞，以确保对不断增加的外源胚胎抗原水平的耐受性，而这种M1至M2型的细胞转变过程收到hCG的调控[24,25]（图1C）。
此外，hCG可刺激人单核细胞和巨噬细胞的促炎功能，表明hCG在感染情况下有助于保护胚胎免受攻击[26,27]。
值得注意的是，人胎盘巨噬细胞能够产生大量促炎细胞因子IL-1，而IL-1又可反向刺激人滋养层细胞分泌hCG，说明妊娠期间巨噬细胞与hCG之间存在互作关系[28]。
图1.人绒毛膜促性腺激素与免疫细胞参与排卵以及胚胎着床的假定图。（A）垂体所产生的LH与p-hCG可诱导卵巢分泌CCL20，转而促进白细胞从外周汇入卵巢。卵巢DC与M?可正向促进排卵过程。（B）细胞滋养层衍生的H-hCG与合体滋养层衍生的r-hCG通过诱导GAL-3、GD、MIF、VEGF的子宫内膜表达以及MMP-2、MMP-9的滋养层表达与抑制PRL、IGFBP-1、M-CSF、TIMP的子宫内膜表达以促进血管生成、滋养层侵入与组织重塑。（C）蜕膜先天性与适应性免疫细胞通过产生并分泌多种生物因子以支持胚胎着床，这些因子标示于每种免疫细胞类型旁并受hCG部分性诱导作用。此外，hCG通过增强子宫NK细胞、M2细胞、致耐受性DC细胞、Th2细胞、Treg细胞以及Breg细胞，促进中性粒细胞形成NET，与在B细胞中诱导胚胎保护性Aab产生以赋予胚胎耐受性。（D）中性粒细胞、M?、MCs、NK细胞和Treg细胞被认为可促进uSA重塑与胚胎营养维持。这些免疫细胞的缺失或功能失调可能导致uSA重塑不当，进而导致胚胎营养不良及生长受限。AAbs：非对称抗体；ANG-1/2：血管生成素-1/2；AP：垂体前叶；Breg：调节性B细胞；CCL20：CC-趋化因子配体20；CT：细胞滋养层；DC：树突状细胞；PDGF：血小板衍化生长因子；FGF：成纤维细胞生长因子；GAL-1/3：半乳糖凝集素-1/3；GD：糖苷脂；IGFBP-1：胰岛素样生长因子结合蛋白-1；H-hCG：高糖基化人绒毛膜促性腺激素；IL：白细胞介素；LH：促*体激素；M?：巨噬细胞；MC：肥大细胞；M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子；MIF：迁移抑制因子；MMP-2/9：基质金属蛋白酶-2/9；NETs：中性粒细胞胞外菌网；NK细胞：自然杀伤细胞；p-hCG：垂体人绒毛膜促性腺激素；PGF：胎盘生长因子；PP：垂体后叶；PRL：催乳素；r-hCG：普通人绒毛膜促性腺激素；ST：合体滋养层；TGF-β：转化生长因子-β；TIMPs：基质金属蛋白酶组织抑制剂；Treg：调节性T细胞；uSA：子宫螺旋动脉；VEGF：血管内皮生长因子。
本文作者：张煦、*先亮
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