孕三烯酮是子宫内膜异位症和子宫腺肌病的指征用药，也是《版子宫内膜异位症诊治指南》推荐用药。一项例多中心、随机、平行、对照研究显示：孕三烯酮首月3次/周，其后为2次/周给药方案不规则出血率仅为7%；8%患者轻度肝酶升高,影响可以忽略；不影响凝血功能。此种给药方式是孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的优化方案。
孕三烯酮是临床治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌病的指征用药，已被年中国《子宫内膜异位症的诊治指南》列为推荐药物之一，其以能够有效缓解疼痛、促进生育和减少复发等作用成为子宫内膜异位症和子宫腺肌病的常用药物选择。但是，孕三烯酮使用过程中，部分患者可出现不规则子宫出血症状，影响患者的依从性致使治疗中断，影响疗效。究竟不规则子宫出血的发生与用药时间、药物剂量有关，还是患者的自身因素所致，目前不得而知。为此，本研究设计并实施了多中心随机、平行对照临床研究，现将结果报道如下。
资料与方法
一、资料来源
1.观察对象：年6月至年11月，选择在首都医科医院、医院、山西医院、医院、医院、医院、医院等7家医院就诊的子宫内膜异位症、子宫腺肌病患者。疾病的诊断标准参考《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》。
2.入选标准：（1）年龄18~45岁，有性生活史的患者；（2）临床诊断明确或组织病理学确诊为子宫内膜异位症或子宫腺肌病的患者；（3）自愿参加本研究并签署知情同意书。
3.排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）已行双侧卵巢切除术者；（3）对孕三烯酮或本制剂所含其他赋形剂过敏者；（4）既往有雌激素或孕激素治疗时发生过代谢性或血管疾病者；（5）患有肝脏疾病[天冬氨酸转氨酶（AST）60U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）60U/L]；（6）近3个月内应用过激素类药物治疗；（7）存在血栓性疾病、凝血功能障碍性疾病者；（8）确诊功能失调性子宫出血、子宫内膜肉瘤样变、子宫内膜息肉、黏膜下子宫肌瘤、子宫颈息肉未治愈者；（9）放置宫内节育器者；（10）依从性差，无法保证研究期间按规定完成用药及随访要求者。
本研究经中国注册临床试验伦理审查委员会批准，注册号为ChiCTR-TRC-。
二、方法
1.入组设计：采用多中心、随机、开放、平行对照设计。研究过程中受试者按照入组先后顺序和随机编码从小到大的顺序，依次分入相应的分组中，将受试者随机分为每周2次组、首月加倍组、每周3次组。药物管理、发药者与疗效判断者分别由不同人员实施。
2.给药方法及随访：研究药物为孕三烯酮胶囊（商品名为言昌；批号：；由华润北京紫竹药业有限公司研发生产），每片含2.5mg孕三烯酮(D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4,9,11-雌甾三烯-3-酮)。3个平行组的给药方式均为月经第1～5天开始，每次2.5mg。每周2次组：按照孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的处方剂量，每周给药2次，连用3个月。首月加倍组：每周给药3次，连用1个月，后改为每周给药2次，连用2个月。每周3次组：每周给药3次，连用3个月；本组可常规联用保肝药物如联苯双酯、葡醛内酯（其他名称：肝泰乐）等。给药期间填写日记卡，记录服药情况、阴道流血情况、疗效及不适症状等。
受试者分别在服药前和服药后的第1、2、3个月进行随访。随访内容包括主观症状（痛经、非经期痛、性交痛等）及改善情况，阴道流血情况，不良事件的发生及合并用药情况。并在服药前和服药结束后行相应的实验室检查。
3.观察指标：
（1）子宫出血模式及时间：根据WHO对出血类型的定义，以90d为1个参考期，将出血分为以下6种类型：①月经规律：90d中，月经周期21～35d，每次出血和(或)滴血天数8d；②不规则出血：90d中，出血和(或)滴血次数3～5次，且≥14d的无出血次数3次；③出血期过长：90d中，至少有1次出血和(或)滴血天数持续14d以上；④出血过频：90d中，出血和(或)滴血次数6次；⑤出血稀发：90d中，出血和(或)滴血次数≤2次；⑥闭经：整个90d中没有出血或滴血。出血量与受试者以往正常月经量相比较，分为点滴出血、少量出血、正常出血及大量出血。点滴出血无需使用卫生巾（护垫除外）；少量出血比正常月经量少，需要使用卫生巾；正常出血与正常经量相似；大量出血为超过正常月经量。
（2）实验室检查和盆腔B超检查：3组患者分别于服药前月经第2～5天、治疗3个月后停药第2～5天，晨10时空腹状态下取静脉血10ml检测雌激素（雌二醇）水平、肝功能指标和凝血功能指标。根据美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)的不良反应标准中针对ALT的规定：“大于正常范围高限至2.5倍（即40U/LALTU/L）为1级，即轻微的副作用，意味着事件对受试者的正常功能的影响可以忽略或无损害”。同时，进行盆腔B超检查，测量子内膜厚度、子宫三经线和卵巢体积。卵巢体积=(0.5×长径×前后径×横径），子宫体积=(前后径×横径×纵×4/3×π)。
三、统计学方法
由统计学专业人员录入数据，统计学分析及绘图采用SPSS10.0软件。计量资料采用xˉ±s表示，各组均数之间的比较采用方差分析，组间两两比较采用最小显著差（LSD）法。计数资料以率表示，组间
比较采用χ2检验。在分析不规则子宫出血的影响因素时，首先进行单因素分析，以排除各独立因素之间的干扰项，在P=0.2的水平上筛选出有统计学意义的因素，纳入多因素logistic回归分析，进而得出相关危险因素。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、观察对象的分布及其一般情况
初期入组例患者，失访18例，实际完成例，其中，首都医科医院67例、医院21例、医院36例、医院9例、医院16例、医院36例、医院10例。每周2次组、首月加倍组、每周3次组分别有67、67、61例患者；3组患者的年龄、病种、病程、病情分期、是否合并其他疾病等方面分别比较，差异均无统计学意义（P0.05）。
二、子宫出血模式
1.服药后子宫出血情况：服用孕三烯酮3个月后，首月加倍组患者不规则子宫出血的发生率最低。每周2次组、首月加倍组和每周3次组不规则子宫出血发生率分别为30%、7%和16%，3组比较，差异有统计学意义（P0.05）。首月加倍组和每周3次组的闭经率分别为64%、72%，均高于每周2次组（46%），差异有统计学意义（P0.05）。见表1
2.服药期间子宫出血情况：3组患者每月不规则子宫出血发生率各有不同，每周2次组第1、2、3个月不规则子宫出血发生率分别为27%、27%和21%，首月加倍组为9%、9%和1%，每周3次组为26%、13%和10%。首月剂量加倍组每月不规则子宫出血的发生率均低于其他两组（P均0.05），且用药第3个月时不规则出血率最低。见表2。
三、不规则子宫出血的影响因素
单因素分析显示，给药方法（即分组；OR=0.，P=0.）和服药前卵巢体积（OR=0.，P=0.）是不规则子宫出血发生的影响因素。雌二醇水平（OR=1.，P=0.）、子宫体积（OR=2.，P=0.）、子宫内膜厚度（OR=1.，P=0.）和年龄（OR=0.，P=0.）与不规则子宫出血发生无关。
1.与不规则子宫出血相关的因素：（1）给药方法：给药方法是不规则子宫出血的独立影响因素，首月加倍组患者的不规则子宫出血发生率（7%）最低，而每周2次组高达30%。多因素logistic回归分析显示，每周2次组不规则子宫出血的风险是首月加倍组的5倍（OR=0.，P=0.）。（2）卵巢体积：不规则子宫出血发生与用药前卵巢体积有关。合并卵巢子宫内膜异位囊肿或曾行子宫内膜异位囊肿剔除术的患者（卵巢体积异常），不规则子宫出血率为8%，而卵巢体积正常患者为23%，两者比较，差异有统计学意义（P0.05）。多因素logistic回归分析表明，用药前卵巢体积正常患者的不规则子宫出血发生率是卵巢体积增大者的3倍（OR=0.，P=0.）。
2.与不规则子宫出血无关的因素：（1）雌二醇水平：不规则子宫出血的发生与雌二醇水平无相关性。以雌二醇≤pmol/L（50pg/ml）为界，雌二醇≤pmol/L的患者不规则子宫出血率为12%，而雌二醇pmol/L的患者为13%，两者比较，差异无统计学意义（P0.05）。（2）子宫体积：不规则子宫出血的发生与子宫体积无相关性。子宫体积正常的患者服药后，不规则子宫出血率为9%，而子宫体积异常者为18%，两者比较，差异无统计学意义（P0.05）。（3）子宫内膜厚度：不规则子宫出血的发生与子宫内膜厚度无相关性。以子宫内膜厚度10mm为界，3组患者中服药前子宫内膜厚度10mm者的不规则子宫出血率为15%，子宫内膜厚度≥10mm者为21%，两者比较，差异无统计学意义（P0.05）。（4）年龄：不规则子宫出血的发生与年龄无相关性。18～35岁年龄段患者的不规则子宫出血发生率为18%，36～45岁年龄段患者为18%，两者比较，差异无统计学意义（P0.05）。
四、药物副作用
1.ALT：服药3个月后，仅有8%（15/）的患者ALT水平在40U/LALTU/L，其余患者ALT40U/L，3组患者ALT水平比较，差异无统计学意义（P0.05）。每周3次组中常规服用保肝药物的患者有6%ALT水平轻微升高，而未服用者有12%ALT水平轻微升高，但升高水平均U/L。
2.体质指数：服药前3组患者的体质指数（bodymassindex,BMI）分别为（22.3±3.0）、（22.6±2.9）、（22.6±3.4）kg/m2，服药3个月后BMI分别为（22.8±3.1）、（23.2±2.8）、（23.4±3.6）kg/m2；3组BMI均有增加，分别与服药前比较，差异均有统计学意义（P0.05）；但组间比较，差异无统计学意义（P0.05）。
3.凝血功能指标：3组患者服药后凝血功能指标均降低，但均在正常范围内。3组间各指标分别比较，差异均无统计学意义（P0.05）。见表3。
讨论
一、孕三烯酮的作用机制
孕三烯酮是人工合成的三烯19去甲甾类化合物，是雄激素衍生物，目前是临床治疗子宫内膜异位症的处方药。其主要作用机制包括：（1）抑制FSH和LH的释放，导致卵巢分泌功能减弱，进而使血中孕激素和雌激素水平下降；（2）直接作用于在位和异位子宫内膜受体，发挥抗孕激素和抗雌激素作用，导致子宫内膜萎缩、水肿和蜕膜化，继而使异位病灶坏死并吸收；（3）在体内可增加游离睾酮水平，降低性激素结合球蛋白水平，使体内雌激素水平下降至早卵泡期水平，从而抑制子宫内膜的生长。
二、孕三烯酮的应用及存在的问题
孕三烯酮能够直接和间接降低雌激素水平，与子宫内膜异位症的其他激素治疗方法如口服避孕药、孕激素及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等一起，在治疗子宫内膜异位症中发挥着重要作用。与GnRH-a相比，孕三烯酮的疗效不仅与之相当，并且低雌激素症状相对轻微，不需“反向添加”（相对于GnRH-a需“反向添加”），另外其费用低廉，在临床有其适宜人群。大量研究表明，孕三烯酮与上述药物治疗子宫内膜异位症在症状体征改善、子宫内膜异位症的分期评分、累积妊娠率等方面无统计学差异，但是，不同药物的不良反应各有不同。孕三烯酮使用中的不规则子宫出血、高雄激素症状及轻微体质量增加等，可能引起患者的用药依从性降低，进而使治疗中断，影响药物的疗效及正常使用。目前，孕三烯酮在子宫内膜异位症治疗中的报道甚多，疗效肯定，而对其相关不规则子宫出血的发生率却少有报道或缺乏应对措施。
三、首月剂量加倍使用孕三烯酮的注意事项
1.首月剂量加倍：通常情况下，孕三烯酮使用后抑制血清雌二醇水平在.6pmol/L（60pg/ml）左右，该水平的雌二醇如有波动，可能导致子宫内膜的突破性出血；并且由于子宫内膜修复缓慢，萎缩不全，也会导致出血时间延长。本研究中，按照孕三烯酮的处方剂量治疗3个月，不规则子宫出血的发生率高达30%，与文献报道相似。首月剂量加倍后明显降低了不规则子宫出血的发生率，可能与初始血药浓度升高，降低了雌二醇水平并使其稳定在较低水平范围有关。同时，适量增大孕三烯酮剂量，致子宫内膜萎缩更加明显，减少了不规则子宫出血的发生。尽管加大孕三烯酮剂量均可以降低不规则子宫出血的发生率，但从药物使用的“最小有效剂量”原则出发，首月剂量加倍已可以达到减少不规则子宫出血的目的。
2.对卵巢体积异常的患者更为适合：本研究显示，合并卵巢子宫内膜异位囊肿和曾行卵巢子宫内膜异位囊肿手术的患者用药后不规则子宫出血率低于卵巢体积正常的患者。推测可能的原因是病变及手术对卵巢功能造成了影响，使其对孕三烯酮治疗更加敏感，可以作为子宫内膜异位症治疗临床药物选择的参考指标之一。
3.关于肝功能及体质量变化：孕三烯酮主要是通过羟基作用进行肝内代谢，形成成对结合的代谢产物，从而损害肝功能，对此文献已有报道。此外，ALT水平升高可能还与孕三烯酮的促蛋白同化作用增强有关。根据NCI的不良反应标准中针对ALT的规定，本研究的患者中无论使用何种剂量，均有患者轻度肝酶水平升高，但影响可以忽略，且停药后很快恢复正常；与体质量改变相同，由于其微弱的雄激素样作用，用药后体质量增加也是药物使用中应注意的问题之一，但是，首次剂量加倍并没有显示出其与其他剂量更为显著的不同。
作为子宫内膜异位症及子宫腺肌病的常用治疗药物，了解孕三烯酮的作用机制及对常见副作用的处理，才能在临床应用中“扬长避短”。临床工作中应合理分析孕三烯酮的药物特点，选择合适的人群和最优剂量，使其更好地发挥作用。
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