年，中医院成功开展抗肿瘤药物——N-甲酰溶肉瘤素的临床试验，开启中国抗肿瘤临床试验元年，到年已经整整60年。60年一甲子，我国的抗肿瘤新药临床试验在这60年里取得了长足发展，抗肿瘤新药也经历了从无到有，由小到大，从仿制走向创新的发展历程。
6月21日，《中华肿瘤杂志》刊发了由中医院孙燕院士和石远凯教授作为共同通讯作者的“中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果（—）”一文，文章从抗肿瘤新药发展历程、抗肿瘤临床试验科学方法建立、抗肿瘤临床试验成果及展望等方面权威报告了—年这60年间中国抗肿瘤新药临床试验的经验、教训及成果。
孙燕院士中国工程院院士、中医院GCP中心名誉主任石远凯教授中医院肿瘤内科专家、抗肿瘤药物临床研究资深教授
深入了解历史将有助于我们在实施“健康中国”战略时牢记使命、掌握方向，取得更大成果。
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前言
1.中国近代临床肿瘤学的发展早在古希腊和我国殷代就有关于肿瘤的记载，但在人类几千年的历史长河中，肿瘤却曾一直被认为是罕见病。20世纪60至80年代，中国恶性肿瘤发病率和死亡率迅速增高，很快就成为威胁人类健康最主要的慢性非传染性疾病之一。在此期间，各省陆续建立医院，但并没有遏制肿瘤发病率继续增高的趋势。GLOBOCAN研究结果显示，年中国新发恶性肿瘤病例约.9万例，死亡病例约.3万例，中国恶性肿瘤新发和死亡病例均居世界首位。我国近代临床肿瘤学的发展以医院外科成立肿瘤组开始,只有80多年的历史。新中国建国初期，从事这一学科的专家仅有20～30位，其中包括放射诊断兼做放射治疗和妇科以镭治疗子宫颈癌的专家，单独从事肿瘤诊疗的寥寥几位。建国第8年，*中央敏锐地觉察到世界各国恶性肿瘤发病率有明显增高的趋向，恶性肿瘤防治在卫生工作中的地位越来越重要，遂医院医院，这就是现在的国家癌症中心，即年开院的中医院。那时条件十分简陋，几位元老克服各种困难，尽毕生之力发展我国临床肿瘤学事业。CSMTV临床频道《时间的记忆》中记录了他们的献身精神和杰出贡献。中医院创建初期，为开展多学科综合治疗，时任中医院顾问的金显宅、院长吴桓兴和书记兼副院长李冰3位领导开展了一项具有历史性意义的论证：什么是我国临床肿瘤学发展的模式？这决定了影响深远、以人为本的多学科综合治疗（简称综合治疗）模式。在3位领导的指导下，肿瘤内科治疗单位化疗组于年建立，年正式改称内科，这是我国第1个肿瘤内科治疗单位。金显宅是外科肿瘤学专家，吴桓兴是放射肿瘤学专家，李冰是外科医师，他们已经认识到，作为全身治疗手段的内科治疗在肿瘤综合治疗中不可或缺的地位和发展前景。内科治疗在改革开放40多年来发展迅速。由于分子生物学的显著进步，进入21世纪以来，分子靶向治疗迅猛发展；近年来现代免疫治疗进入临床实践，肿瘤内科治疗成为临床医学中最活跃的研究领域。年世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）将肿瘤定位为“可控慢性疾病”，内科治疗更加受到广泛重视。2.抗肿瘤新药发展的历程年AlfredGilman和FrederickS.Philips总结了β-氯乙胺药物（卤代烷基胺、氮芥）的化学、药理、*理和动物实验结果，同年国外学者发表了盐酸氮芥治疗淋巴肉瘤和白血病等患者的临床疗效，是近代肿瘤化学药物治疗的里程碑。20世纪50年代末根据一定设想合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶进入临床，60年代上市的顺铂和阿霉素，70至80年代上市的紫杉醇和三苯氧胺都是肿瘤化学治疗迅速发展的重要标志。联合化疗策略和用药时机（术前新辅助化疗、术后辅助化疗和同步化放疗等）的进步使得内科治疗成为与手术、放射治疗并列在综合治疗中不可或缺的治疗手段，在一定程度上提高了患者的治愈率。进入21世纪，伊马替尼在年被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准治疗BCR-ABL融合基因阳性的慢性粒细胞白血病，年被批准治疗晚期胃肠间质细胞瘤，是第1个进入临床的小分子靶向治疗的药物，在分子靶向治疗的发展史上具有里程碑意义。年表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI）吉非替尼在日本上市，年厄罗替尼在美国上市，被批准用于既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC），标志着一个时代的开始。临床上常用的药物除了前述作用于细胞膜内、抑制酪氨酸激酶磷酸化的TKIs之外，CD20单抗（利妥昔单抗）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2）单抗（曲妥珠单抗）、EGFR单抗（西妥昔单抗）、血管内皮生长因子抑制剂（贝伐单抗）和多靶点激酶抑制剂等，已经广泛应用于临床，且每年都有多种新药上市。这些靶向治疗药物提高了多种肿瘤的治疗疗效。21世纪是免疫治疗飞速发展的时代，其中发展速度最快的是针对程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）及其配体（programmedcelldeath-ligand1,PD-L1）的单克隆抗体。PD-L1是肿瘤细胞释放抑制、麻痹免疫细胞的“锁”，而PD-1/PD-L1抑制剂就是为了打开这个“锁”，释放人体的免疫活性来抑制肿瘤的发展，成为抗癌药物发展的又一个里程碑。目前中国共有8款PD-1/PD-L1抑制剂上市，且其他多个PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究正在进行中，使人们对肿瘤治疗的未来充满了期待。总的来说，内科治疗包括化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等，已经成为当前最活跃的研究领域。2
中国抗肿瘤新药临床试验的
发展历程与科学方法的建立
1.药品管理法颁布以前药物临床试验的状况
自古以来人类在与各种疾病斗争中自然产生的防病、治病药物一直缺乏统一的科学管制。年FDA成立是近代食品、药品正式纳入*府管理的开端。中国从中华民国以来药品生产销售和临床应用都是分开管理的，新中国成立后，—年国家药品监督管理局成立之前，药品生产由国家医药管理局管理，新药注册、临床研究与应用则由卫生部药*局管理。
年9月20日，中华人民共和国主席令第十八号公布，自年7月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》，是中国对药品正式开始管理的大法，由卫生部药*局组织药品审评委员会具体执行。
年以前，新药临床研究似乎没有法定的管制程序。例如，年我们通过中国进出口公司样品室无偿得到ASTA公司送来的Endoxan（环磷酰胺，商品名：癌得星）注射剂和片剂，需首先交给药房清点入库，然后再开处方领取。随后，通过同样的途径，氟尿嘧啶和Degranol（甘露醇氮芥）均是如此处理的。
这一时期的历史教训主要有：（1）药品需要严格管理，否则伪劣、质量差的药品会危害人类健康。由于缺乏科学的管理，—年间和—年间，假药和有些不科学的“疗法”浮出水面。但这种情况并不是我国独有，20世纪80年代初，美国国会曾经指定美国国家癌症研究所对在民间应用的“抗癌药”Laetrile（苦杏仁苷，维生素B17）进行临床验证，后经过6家单位的多中心临床研究证实该药并无疗效。（2）什么是有效在当时成了主要问题。是患者说好就是好，还是一定要有科学指标，有效要不要持续一定时间，要不要把生活质量纳入疗效指标，远期生存才是硬指标等观点不断被提出。与时俱进的科学临床试验方法，才能回答这些问题。相关部门尽早出台科学有效的药品管理法规迫在眉睫。
2.药品管理法颁布后的第1个10年和药品审评委员会的建立
年中华人民共和国卫生部药*局在全国建立了45个临床药理基地，中医院和中山大学肿瘤防治中心被卫生部认证为第1批抗肿瘤药物临床药理基地。中华人民共和国卫生部药*局委托北京大学临床药理研究所李家泰教授定期组织临床药理学习班，并开始组织药品审评委员会对全国研制和进口的新药进行审评。李家泰教授主编了我国第1部专著《临床药理学》（人民卫生出版社，年第1版，年第2版）。由于全体委员统一审评实施的困难，药品管理法颁布以后开始分组审评。我国研制的抗肿瘤新药由中医院和中山大学肿瘤防治中心担任组长的肿瘤组审评，并编写了《抗肿瘤新药审评办法》；但进口药仍然由全组统一审评。
在此期间，中医院除了多次举办临床肿瘤学新进展研讨会以外，还为WHO、国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl,UICC）和亚洲临床肿瘤学会举办全国、亚太区和亚洲内科肿瘤学培训班，在一定程度推动了肿瘤学科的发展。
年国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）成立，标志着我国药品科学管理进入了一个新时代。在抗肿瘤新药临床试验平台和技术体系建设的过程中，国家给予了高度重视和支持。年在“九五”期间，国家设立“工程”，全面布局我国药物创新体系建设，药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice,GCP）平台建设是其重要的组成部分之一；年“十五”期间，国家设立“”计划课题，继续支持抗肿瘤新药临床试验GCP平台建设；从年开始，国家在“十一五”、“十二五”和“十三五”期间设立“重大新药创制”科技重大专项，对GCP平台建设给予持续支持，促使中国抗肿瘤新药临床试验GCP平台建设得到了长足和持续发展。与此同时，中国药物临床试验法律法规建设也在不断完善。年中国成为人用药品注册技术国际协调会议（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）成员，标志着中国已经进入国际新药研发的第一梯队。截至年12月31日，在NMPA网站上登记的全国药物临床试验机构共个，其中抗肿瘤药物临床试验机构个。
3.中医院倡导和推行抗肿瘤新药临床试验科学方法取得的成绩
年，中国第1个抗肿瘤新药N-甲酰溶肉瘤素的临床试验在中医院开展，拉开了中国抗肿瘤新药临床试验的序幕。当时中国并无临床试验相关法规，所以只能参照美国FDA的方法开始Ⅰ～Ⅱ期临床试验，从推荐的初始剂量开始进行剂量递增试验，并观察肿瘤体积的变化和不良反应。药物代谢研究由于需要同位素标记，由药理专家进行。医院尚无伦理委员会，试验开始前院长组织几位有关专家听取药理专家的报告加以论证，并审阅通过试验计划。令人鼓舞的是第3例患者即一位晚期睾丸精原细胞瘤患者取得了明显疗效。后通过继续收治睾丸精原细胞瘤和淋巴瘤患者，确定了N-甲酰溶肉瘤素的临床疗效。年，中国首次派出以钱信忠为领队的代表团前往莫斯科参加第八届世界肿瘤大会，由吴桓兴教授报告的N-甲酰溶肉瘤素医院宋鸿钊教授报告的高剂量化疗治疗绒毛膜上皮癌的论文，被大会赞誉为药物治疗有效控制肿瘤的典范，起到很好的示范作用。
中医院建院初期，由于缺乏规范的临床试验指导方法等原因，积累了一些经验教训。当时社会上对确定抗肿瘤药物的疗效仍存在争议，建立科学规范的评价方法是当务之急。因此，中医院从年开始于报刊上不断发表抗肿瘤药物临床使用方法的文章。年以后，中医院内科从年开始每年在全国各地举办肿瘤内科学习班，到年共举办了15届，从年肿瘤内科学习班改名为中国肿瘤内科大会，到年共举办了14届。随着时代的推移，抗肿瘤药物临床研究越来越多。从年开始，中医院内科举办抗肿瘤药物GCP培训班，之后改名为中国抗肿瘤药物GCP培训班，被誉为“中国抗肿瘤药物临床研究的*埔学校”，到年共举办了13届。这些学习班、大会和培训班系统介绍内科肿瘤学、抗肿瘤新药临床试验方法、临床肿瘤学及相关领域的新进展和新理念，为推动我国内科肿瘤学的学科建设和抗肿瘤新药临床试验的规范化、正规化开展起到了积极的作用。年，“抗肿瘤新药临床评价研究技术平台的建立与推广应用”获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖科技进步奖一等奖、中华医学会科技奖一等奖、中国药学会科学技术奖一等奖和华夏医学科技奖一等奖。
4.国家癌症中心中医院GCP平台的建立和发展
年，中医院成立中国第1个抗肿瘤药物临床试验伦理委员会；年，中医院成为国家第一批抗肿瘤药物临床研究中心；年成为国家科学部认可的第一批国家级新药（抗肿瘤药）临床研究中心；年正式将GCP中心列为中医院一级职能处室，医院所有注册临床研究、研究者发起的研究及横向科研课题的相关工作；年，GCP中心被评为北京市示范性研究病房。近年来，GCP中心先后得到中国NMPA、美国FDA、欧洲药品管理局、日本医疗器械审评审批机构等国内外药物监管机构的稽查核查认可，并开展了广泛的合作研究。
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中国抗肿瘤新药临床试验
取得的主要成果
60年来，在*和*府高度重视下，社会各界共同参与，抗肿瘤新药临床研究从无到有，由小到大，取得了一系列重要成果。以下我们扼要介绍这60年来中国抗肿瘤新药临床试验取得的主要成果。（一）20世纪60至70年代1.N-甲酰溶肉瘤素：年3月，中国医学科学院药物研究所的*亮教授根据当时流行的载体学说合成了氮芥的衍生物N-甲酰溶肉瘤素（简称N-甲），送到中医院开展临床试验。动物实验结果显示，N-甲酰溶肉瘤素对动物模型大鼠吉田腹水肉瘤、Walker癌肉瘤和小鼠网织细胞肉瘤L2有明显抑制作用，而且不良反应较低。医院论证，从年4月起，N-甲酰溶肉瘤素开始医院进行临床试验，初步结果由吴桓兴院长在年莫斯科召开的第八届国际肿瘤大会上报告，引起轰动，加上宋鸿钊教授报告的高剂量化疗治疗绒毛膜上皮癌的结果，被誉为“药物治疗有效控制肿瘤的典范”。后来总结了例睾丸精原细胞瘤的治疗结果，Ⅰ期患者术后辅助应用N-甲酰溶肉瘤素10年治愈率达到％；Ⅱ、Ⅲ期和复发患者为67％；甚至一些已发生肝、骨转移的精原细胞瘤患者经过治疗后，得以长期生存。N-甲酰溶肉瘤素获得年全国科学大会奖和卫生部甲级科研成果奖，年入选中国药典和基本药品目录。N-甲酰溶肉瘤素是中国第1个自主开发的抗肿瘤新药，疗效比较稳定，不良反应主要为骨髓抑制。李振翩教授在《中国的抗癌药剂》里详细介绍了此药的临床疗效和应用价值。后来，N-甲酰溶肉瘤素治疗多种恶性肿瘤的初步结果在年UICC的杂志上发表。但由于N-甲酰溶肉瘤素当时价格定位太低，20世纪80年代以后受到市场经济的影响，药厂不再继续生产，以致目前市场上无药可供。2.甘磷酰芥（M-25，）：甘磷酰芥是年中国医学科学院药物研究所以天然代谢产物为载体合成的甘氨酸磷酰氮芥类化合物。当时临床上已经有了环磷酰胺，研究者发现非环状的甘氨酸乙酯磷酰胺氮芥也具有明显的抗肿瘤作用，是环磷酰胺的衍生物，但作用不完全相同。此药虽属环磷酰胺类，但不需要活化可直接起到烷化作用，局部应用也有效。甘磷酰芥从年开始进入临床试验，完成Ⅰ期临床试验后将临床剂量确定为0.5mg2次/d，每周服药4d，休息3d，或每次0.5mg2次/d，连续服药，总量20g为1个疗程。年开始了22个单位参加的多中心Ⅱ期临床试验，但研究未能完成。在此期间，对甘磷酰芥局部应用进行了研究，用20%甘磷酰芥的二甲基亚砜溶液喷敷治疗癌性溃疡取得良好疗效。1例乳腺癌大面积右胸溃疡，活检和印片均发现大量癌细胞，多次喷敷治疗后溃疡愈合，患者恢复正常工作和生活，生存时间达35年。当时很多类似的患者前来就诊。3.其他：在—年后期，中国学者进行了平阳霉素、炔雌醇（C）和争光霉素的临床研究。平阳霉素和炔雌醇的研发获得年全国科学大会奖励。（二）20世纪80至90年代恶心呕吐和骨髓抑制是细胞*类化疗药物最常见的不良反应。20世纪80至90年代，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT3）受体拮抗剂的发现使化疗导致的恶心呕吐有了有效的预防和治疗方法。昂丹司琼（Ondansetron，商品名：枢复宁，Zofran）是第一代5-HT3受体拮抗剂，由英国葛兰素史克公司于年研制，年在英国上市，年在美国上市。枢复宁于年进入中国，并首次在中医院开始临床试验。年起多个国产昂丹司琼开始上市。格拉司琼（Granisetrion，商品名：康泉，Kytril）是继枢复宁之后的另一个5-HT3受体拮抗剂，由美国史可必成公司研制，年12月在美国上市，年1月在我国开始临床试验。重组人粒细胞集落刺激因子（re