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SABCS第八弹
TAM-01
TAM-01研究为III期随机对照研究，纳入了来自意大利14个研究中心的例受试者，年龄＜75岁（其中绝经前患者约占45%，绝经后患者约占55%），且均为乳腺导管原位癌（DCIS）、小叶原位癌（LCIS）和非典型导管增生（ADH）患者，随机分为低剂量他莫昔芬（5mg/d）组及安慰剂组治疗3年，治疗结束后两组继续随访2年。主要研究终点为浸润性乳腺癌或DCIS的发生率。
中位随访5.1年后，低剂量他莫昔芬组例患者中的14例（5.53%）出现乳腺癌事件（浸润性乳腺癌3例、DCIS11例），而安慰剂组例中的28例（11.34%）出现乳腺癌事件（浸润性乳腺癌10例、DCIS18例），两组有明显统计学差异（p=0.，HR=0.48，95%CI,0.26-0.92）。对侧乳腺癌事件发生率两组间亦有统计学差异，低剂量他莫昔芬组3例，安慰剂组12为例（p=0.，HR=0.24，95%CI,0.07-0.）。
不良反应方面，子宫内膜癌及深静脉血栓/肺栓塞的发生率两组间没有明显差别，与既往20mg他莫昔芬治疗数据相比，5mg他莫昔芬上述不良反应明显降低（子宫内膜癌实际发生1例，按既往数据推测预计发生2.7例，深静脉血栓/肺栓塞事件实际发生1例，按既往数据推测预计发生2.4例）。
该研究总体治疗依从性不高，持续用药大于2.5年的患者在低剂量他莫昔芬组占64.8%，安慰剂组占60.7%。
分析
1、他莫昔芬作为乳腺癌内分泌治疗经典药物使用至今，其最低有效剂量尚未确定。当前临床实践中DCIS和其他非浸润性乳腺癌，推荐他莫昔芬的辅助治疗剂量为20mg/d，治疗5年。然而，对于低剂量他莫昔芬的探索从未停止。年意大利学者的研究结果表明，5mg/d他莫昔芬使Ki-67降低的水平不劣于20mg/d剂量。基于此，年Guerrieri-GonzagaA对例DCIS患者进行低剂量他莫昔芬治疗对比安慰剂的研究，结果显示，他莫昔芬10mg隔日给药可有效降低＞50岁的ER阳性DCIS患者的同侧导管原位癌复发（HR?=?0.66,95%CI:0.49-0.88），但同侧浸润性癌和对侧乳腺癌的复发却没有明显差异。
2、现有的大样本他莫昔芬治疗DCIS的循证医学数据主要源自NSABPB-24和UK/ANZ研究，两项研究中TAM治疗均为20mg/d5年。NSABPB-24中位随访14.5年后，ER阳性的患者TAM治疗组乳腺癌事件（双侧浸润性乳腺癌和DICS）的发生率显著低于安慰剂组（20%vs.31%，HR=0.58，95%CI：0.-0.81，P=0.）；UK/ANZ研究中位随访12.7年，TAM组乳腺癌事件（新发或复发、同侧或对侧、浸润性癌或DCIS）发生率也显著低于观察组（18.1%vs.24.6%，HR=0.71，95%CI：0.58-0.88，P=0.）。本次SABCS报道的TAM-01研究，虽为低剂量TAM，且仅用药3年，同样表现了出色的疗效，乳腺癌事件发生率显著低于安慰剂组（5.53%vs.11.34%，HR=0.48，95%CI：0.26-0.92，P=0.），特别是降低了75%对侧乳腺癌发生率，提示了很强的预防潜能。但我们应认识到他莫昔芬作为预防性治疗，TAM-01研究仅随访5.1年，远远低于上述两代表性研究（分别随访14.5年、12.7年），低剂量短时间的他莫昔芬在经历更长随访时间后是否仍然保持疗效？
3、NSABPB-24研究发现ER阴性DCIS患者不能从他莫昔芬治疗中获益，而TAM-01研究的入组患者ER阳性在低剂量他莫昔芬组和安慰剂组分别为66%和67%，其余患者为ER未知状态，在此背景下他莫昔芬治疗组仍然获益，似乎暗示其有不低的预防潜能。期待TAM-01研究的长期随访数据及进一步亚组分析结果为我们答疑解惑。
4、TAM-01研究证实低剂量短时间他莫昔芬的安全性，且低于按既往数据推测的不良反应发生率。但由于病例数并不足够，随访时间较短，不足以改变20mg他莫昔芬作为预防DCIS的首选方案，其意义在于，对于20mg他莫昔芬不能耐受的DCIS患者，降低剂量或不失为一种选择。
5、绝经前患者体内雌激素水平远高于绝经后，理论上他莫昔芬对绝经后患者预防作用好于绝经前患者，由此推论低剂量他莫昔芬理应对绝经后人群预防更佳。TAM-01研究中过半患者为绝经后（约占55%），相信亚组分析会印证上述推论。然而对于绝经后DCIS患者，芳香化酶抑制剂也是目前认可的可选策略，NSABPB-35研究和IBIS-ⅡDICS研究分别证实对有选择的绝经后DCIS患者，阿那曲唑（1mg/d5year）优于或不劣效于他莫昔芬（20mg/d5year）。TAM-01研究只为我们解答了低剂量他莫昔芬优于安慰剂，对于绝经后患者低剂量他莫昔芬、标准计量他莫昔芬和标准计量芳香化酶抑制剂之间孰优孰劣，有待后续同时纳入三种给药方式的临床研究解答。
主要参考文献
1）FisherB,CostantinoJ,WickerhamD,etal.Tamoxifenforpreventionofbreastcancer:reportoftheNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectP-1Study.JNatlCancerInst.Sep16;90(18):-88.
2）DecensiA,RobertsonC,VialeG,etal.Arandomizedtrialoflow-dosetamoxifenonbreastcancerproliferationandbloodestrogenicbiomarkers.JNatlCancerInst.Jun4;95(11):-90.
3）Guerrieri-GonzagaA,SestakI,LazzeroniM,etal.Benefitoflow-dosetamoxifeninalargeobservationalcohortofhighriskERpositivebreastDCIS.IntJCancer.Nov1;(9):-34.
4）AllredDC,AndersonSJ,PaikS,etal.Adjuvanttamoxifenreducessubsequentbreastcancerinwomenwithestrogenreceptor-positiveductalcarcinomainsitu:astudybasedonNSABPprotocolB-24.JClinOncol.Apr20;30(12):-73.
5）CuzickJ,SestakI,PinderSE,etal.Effectoftamoxifenandradiotherapyinwomenwithlocallyexcisedductalcarcinomainsitu:long-termresultsfromtheUK/ANZDCIStrial.LancetOncol.Jan;12(1):21-9.
6）MargoleseRG,CecchiniRS,JulianTB,etal.Anastrozoleversustamoxifeninpostmenopausalwomenwithductalcarcinomainsituundergoinglumpectomyplusradiotherapy(NSABPB-35):arandomised,double-blind,phase3clinicaltrial.Lancet.Feb27;(11):-56.
7）ForbesJF,SestakI,HowellA,etal.Anastrozoleversustamoxifenforthepreventionoflocoregionalandcontralateralbreastcancerinpostmenopausalwomenwithlocallyexcisedductalcarcinomainsitu(IBIS-IIDCIS):adouble-blind,randomisedcontrolledtrial.Lancet.Feb27;(11):-73.
专家介绍
李烦繁
安徽医院肿瘤科
博士、副主任医师
安徽医院肿瘤科肿四病区主任
中华医学会安徽分会肿瘤学分会青年委员
中华医学会安徽省肿瘤内科学会委员
中华医学会安徽分会乳腺病学分会第二届青年委员
中华医学会安徽分会肿瘤学分会新靶点药物学组副组长兼秘书
陈振东
安徽医院
主任医师、教授、博士生导师
安徽医院肿瘤中心主任
安徽大医科学肿瘤学系主任
中国科学院合肥分院特聘研究员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员
中国医师协会肿瘤分会常务委员
安徽省临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学会前任主任委员
安徽省抗癌协会副理事长
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安徽省学术技术带头人