5-氨基酸酮戊酸光动力治疗宫颈高危HPV持续感染
目的探讨5-氨基酸酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）对宫颈高危型人乳头状瘤病*（HPV）持续感染的临床疗效。方法在本项研究中，持续性宫颈高危型HPV感染患者随机分为两组78例。治疗组（39例），给予每周一次的ALA-PDT治疗共三次。对照组（39例）未给予治疗。所有患者随访9个月，均进行反向点杂交方法分型HPV-DNA检测和宫颈液基细胞学检查（TCT）。TCT结果异常者在治疗前和治疗中接受阴道镜下宫颈活检。结果3个月时，高危型HPV治疗组转阴率63.1%（24/38）、对照组30%（9/30）。9个月时，治疗组转阴率68.4%（26/38），对照组30.7%（12/39）。差异有统计学意义（P0.05）。结论局部给予ALA-PDT是安全、有效的治疗方法。
5-氨基酸酮戊酸光动力治疗；高危型HPV；治疗
近年来，随着高危型人乳头状瘤病*（HR-HPV）感染的增加，宫颈上皮内瘤样变（CIN）和宫颈癌的发病率每年增加，尤其在年轻女性中更为显著，宫颈癌已是全球第四大恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的第四大原因。研究显示持续的HR-HPV感染，尤其是HPV16、18感染，是宫颈癌的发生的重要因素，因为其导致肿瘤抑制基因P53和Rb通路失活，导致端粒酶的激活，从而促进宫颈上皮细胞增殖。减少高危型HPV感染是降低宫颈癌发生的关键。目前，针对HR-HPV持续感染，尚无有效的药物治疗，传统的手术及物理治疗有较多的副作用，如宫颈形态的改变，会导致宫颈机能不全等副作用。
光动力疗法（PDT）是用可见光结合光敏剂产生细胞*性。其局部给药，减少对正常组织的选择性和对周围组织的副作用达到最小。本研究是评估5-氨基酸酮戊酸的安全性及评估光动力治疗宫颈HPV持续感染的疗效及安全性。
1资料与方法
1.1一般资料
从年6月~年3月78例患者进入临床研究。所有患者均采用HPV病*检测，持续感染1年以上。所有患者均行TCT检查，细胞学异常的均行阴道镜检查。所有的患者均知情同意。
排除标准：CINⅡ和CINIII，感染淋病、非淋菌尿道炎或宫颈炎，HIV，严重内科疾病，合并自身免疫性疾病，服用糖皮质激素或免疫抑制剂，光过敏性疾病、严重的精神疾患，妊娠期、哺乳期及计划一年内怀孕的、子宫恶性肿瘤、卵巢恶性肿瘤。
患者分为治疗组和对照组，每组39名，1名患者失访。共77例患者完成观察。两组患者的年龄、病程时间、妊娠、分娩次数等一般资料，差异无统计学意义（P0.05）。
1.2治疗方法
治疗组患者采取膀胱截石位，阴道和宫颈都予生理盐水清洁，然后予38mg/cm2光敏剂，予棉片敷于宫颈柱状上皮与相邻的宫颈外口鳞状上皮外口（1cm边界）3小时。患者在月经后3~7天内接受治疗，使用波长nm的半导体激光治疗仪，功率：80mw/cm2，照光时间：20min，
治疗每周一次，共3次，治疗期间禁止性生活。对照组未进行任何治疗与干预，但使用与治疗组相同的方法随诊，在3个月及9个月分别进行随访。
1.3随访评估指标
检测HR-HPVDNA，宫颈拭子标本中反向点杂交方法分型HPV-DNA检测HR-HPVDNA16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68。检测试剂和设备购自广州安必平司，实验程序严格按照试剂盒说明书进行，结果用试剂盒和对照试剂盒对临床样本进行检测，两者不符的使用复核试剂盒进行检测，并根据对照与复核检测结果将样本分为阳性组和阴性组。
结合TCT和阴道镜活组织病理检查。将TCT结果分为正常范围，未明确意义的非典型鳞状细胞（ASCUS），低度鳞状上皮内病变（LSIL），高度鳞状上皮内病变（HSIL）及未能明确意义的非典型腺细胞（AGUS）；除正常以外，所有的类别均视为异常。异常患者需进行进一步阴道镜活组织检查。组织学结果分为正常，炎症，CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ。
1.4统计学方法
采用SPSS20.00统计学软件进行分析，采用x2检验，采用t检验，以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般资料
治疗组共39例，年龄20~58岁，平均年龄为40.35岁，中位年龄为40.5岁，1例患者有外生殖器疣，36例TCT正常，3例患者非典型意义鳞状上皮细胞（7.7%）。1例患者阴道镜组织活检确诊为CINI。
对照组共39例，年龄从23岁到60岁不等，中位年龄41岁，平均年龄39.77岁。该组中，2例患者有外生殖器病*疣史，35例TCT正常，4例患者出现非典型鳞状上皮细胞（10.2%），共有2例患者阴道镜活检确诊为CINI。
2.2HR-HPV转阴率
表1描述，3个月时，治疗组39例患者中，1例患者失访，24例转阴，转阴率63.1%（24/38），而对照组中39例患者9例23.08%（9/39）转阴。差异有统计学意义（x2=12.62，P0.05)。在9个月时，治疗组新增2例68.4%（26/38）转阴，对照组新增3例30.77%（12/39）转阴，差异有统计学意义（x2=10.92，P0.05)。
2.3安全性评估
治疗过程中没有严重的不良反应，局部副作用小，主要表现为阴道分泌物及阴道灼痛感。出现的局部副作用未进行干预及治疗。
3讨论
近十年，CIN患病增加，尤其在年轻女性中。CIN是宫颈癌发生前发生的一种长期的、可逆性的过程。如果能早期的进行有效的干预，可以显著的降低宫颈癌的发病率。Lorincz等人对例TCT正常的女性进行了4年的随访，发现36个月后HR-HPV阳性的女性占所有CIN高级别病变的21%，而HR-HPV阴性的女性仅为0.08%。其他的研究表面宫颈HR-HPV通常将HPV基因片段插入宿主细胞的DNA中，这可能使得HR-HPV转阴更加困难，表明HR-HPV感染的患者需要临床干预。然而，目前临床治疗持续HR-HPV感染和CIN的方法是物理治疗和手术，这些都有共同的副作用，例如对宫颈结构的高度破坏和极高的复发率，极大的影响了生育能力。因此，不断探索新治疗方法治疗持续HR-HPV感染是重要的。
光动力疗法是一种新的微创技术，用可见光结合光敏剂结合以产生细胞*性。5-ALA是第二代光敏剂，是光动力吸引光的光敏剂。5-ALA通过在快速生长的细胞中转化为原卟啉Ⅸ而被激活，可以减少对周围组织的副损伤，研究表明其通过三种机制发挥作用：⑴直接杀死肿瘤细胞⑵损伤血管⑶诱导抗肿瘤免疫。HPV是一种影响上皮细胞的病*，它结合基底细胞并使得HPV基因在棘细胞基层出现。病*周期性复制对应于上皮细胞的分化，研究表明HPV感染的细胞可以在接触后有选择的吸收ALA，从而导致感染细胞内原卟啉Ⅸ的积累。光照射后，反应性游离氧选择性的杀死细胞并通过氧依赖性细胞*性反应，病*核酸链断裂或碱基位点消失来阻止病*复制。由于宫颈粘膜可以非特异性选择性吸收ALA，并且由于ALA转换为原卟啉Ⅸ主要在宫颈粘膜表层，ALA-PDT治疗宫颈HR-HPV是安全的。
本研究中，治疗组HR-HPV缓解率为68.4%，而对照组自然缓解率为30.7%。两组缓解率比较，差异有统计学意义（P0.05）。Ekonjo也曾经报道ALA-PDT治疗后20位HRHPV感染的患者16例80%转阴。Bodner等人比较了与HRHPV感染相关的CINⅡ冷刀锥切和ALA-PDT的治疗结果，在3个月的治疗后，两组病人的转阴率无明显差异。这与本研究结果相似。
2组患者HR-HPV缓解率在3个月时随访有统计学差异，说明PDT在短时间内可以迅速发生作用。随访9个月时，这些患者在增加显示了PDT的长期效应。本研究表明ALAPDT治疗宫颈HPV感染是安全有效的。
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