导读
遗传性肿瘤约占全部肿瘤的5%~10%，家族肿瘤遗传的易患性对其家庭成员的影响很大。遗传性肿瘤的规范咨询有助于筛查和识别高危个体，依据遗传学原则指导干预措施。不仅有利于肿瘤的预防和早发现，还可参与患者生育决策的选择和后续内分泌的治疗。妇科肿瘤医生、妇产科医生应掌握遗传性妇科肿瘤风险知识，了解降低肿瘤风险的预防策略，联合生殖医学医生，为妇科肿瘤高危患者提供包括生育力保存和植入前遗传学检测等相关咨询，制订诊疗计划。基于此，中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会、中国优生科学协会女性生殖道疾病诊治分会、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会组织本领域专家制订本次共识，以进一步推进遗传性妇科肿瘤高风险患者的筛查、预防与治疗，指导高风险患者制定生殖计划和降风险手术后的内分泌规范化诊治。本次共识于年9月发表于《中国实用妇科与产科杂志》。
年9月第36卷第9期
共识要点
一.遗传性妇科肿瘤卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌是最常见的女性三大恶性肿瘤。其中，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）、林奇综合征（LS）和Peutz-Jeghers综合征（PJS）与遗传性卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌相关，三者均为常染色体显性遗传。HBOC和LS是临床最多见的遗传性妇科肿瘤，PJS人群发生子宫颈微偏腺癌（MDA）风险增加，但在临床中罕见。
HBOC与抑癌基因致病性突变有关，约5%乳腺癌和10%~25%卵巢癌由HBOC所致。同时，该综合征患者具有较高的胰腺癌和前列腺癌发病风险。
LS又名遗传性非息肉性病结直肠癌（HNPCC），与结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、小肠癌、胰腺癌、前列腺癌、泌尿道癌、肝癌、肾癌和胆管癌等多种肿瘤风险有关。主要由DNA错配修复基因引起。与其相关的子宫内膜癌终生患病风险高达60%，卵巢癌终生风险为24%。
PJS又名黑斑息肉综合征，与乳腺癌、结直肠癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、卵巢肿瘤、宫颈MDA、子宫内膜癌和肺癌等多种肿瘤风险相关。大多数由于STK11基因致病性突变引起。据统计，PJS人群中96种癌症发生风险增加，其中胃肠来源的癌症最常见。
妇科肿瘤主要基因表达与肿瘤相关性（如表1）。证据推荐等级分级采用GRADE证据质量分级标准（如表2）。
二.遗传性妇科肿瘤风险评估遗传性肿瘤风险评估，可有效识别罹患某种肿瘤的高危人群/家族，包括个人史和家族史，评估病理报告、影像学资料及其他肿瘤高危因素。遗传性妇科肿瘤风险评估工作，由妇产科医师/其他妇产科医务人员进行。评估结果如提示遗传性肿瘤风险高，则需肿瘤遗传学专家/遗传学专家进行更深层次的家族史采集、风险评估、教育和咨询，甚至需进行基因检测和适宜的肿瘤筛查/采取降风险措施干预。
遗传性肿瘤患者初次就诊应采集完整的肿瘤家族史信息，并定期更新。再次进行肿瘤风险评估的时机宜定于医生与患者制定医疗决策或计划制订时。采集要点如下：（1）一级亲属有无肿瘤史，包括兄弟姐妹、父母、子女。（2）二级亲属有无肿瘤史，包括（外）祖父母、姑姑（姨母）、叔叔（舅舅）、侄子（外甥）、侄女（外甥女）及同母异父或同父异母的兄弟姐妹。（3）对于每一位罹患肿瘤的亲属，均应记录以下要点：①原发性肿瘤类型；②原发性肿瘤发病年龄；③母系或父系家族史。推荐家族史采集至少应延伸至三级亲属。
随着遗传学技术的发展，可进行基因检测。本共识建议多基因检测，暨可同时检测与家族中某一肿瘤或多个肿瘤表型相关的基因，提高致病性基因突变的检出率。基因检测前应注意：接受同种异体骨髓移植者和近期/活动性血液恶性疾病者，不推荐通过血液或唾液样本进行基因检测，推荐获取个体成纤维细胞培养后进行基因检测。患者年龄＜18岁时，不推荐常规进行基因检测，因为此时所获得的检测结果不影响临床管理策略。
三.遗传性妇科肿瘤的遗传咨询1、遗传性卵巢癌：对于所有罹患卵巢癌上皮性癌、卵巢癌个人史或家族史妇女，应进行遗传咨询。详细族谱，评估风险，知情同意程序，对患者和家属进行宣教。
基因检测的所有可能结果：（1）BRCA突变真阳性：个体存有致病性BRCA突变。（2）BRCA突变真阴性：个体不存在致病性基因突变。（3）BRCA突变无意义阴性：个体中不存在致病性突变，但阴性结果具有不确定性，需具体分析。
2、遗传性子宫内膜癌：对于遗传性子宫内膜癌的筛查应在50岁前进行，小于50岁患者或已经有家族史的子宫内膜癌或结肠癌患者应进行基因检测和遗传咨询。广义的DNA错配修复缺陷筛查基因包括MLH1、MSH2、MSH6、MLH1、PMS2缺失，患者有其他DNA错配异常或者其本人无基因改变，亲属有子宫内膜癌病史和（或）结直肠癌者，建议进行DNA错配基因检测和遗传咨询。有错配修复（MMR）异常的患者以及没有MMR异常但有显著的家族性子宫内膜癌和（或）结肠癌的患者均需要进行遗传咨询和检测。
3、遗传性子宫颈癌：子宫颈癌的主要致病因素是持续性高危型人乳头瘤病*感染，极少部分与致病性基因突变有关，即子宫颈微偏腺癌，主要由SYK11胚系突变所致。PJS临床诊断包括以下任意2项或以上：①2个及2个以上组织学证实为PJS型错构瘤型息肉；②口腔、嘴唇、鼻子、眼睛或手指等皮肤黏膜部位出现色素沉着；③PJS家族史。具备上述任一条件的个体均推荐基因检测和遗传咨询。
四.遗传性妇科肿瘤致病基因携带者的临床管理遗传性妇科肿瘤致病基因携带者适时进行肿瘤筛查，能在可治愈阶段发现病变，可降低患者死亡率。筛查方法因遗传性肿瘤类型而异，包括妇科超声、CA检测、子宫内膜活检、宫颈细胞涂片等。医源性干预可有效降低遗传性妇科肿瘤风险，包括药物预防、降风险手术。预防性药物多为性激素类药物，主要是口服避孕药。预防性双侧输卵管-卵巢切除术、双侧输卵管切除术和子宫切除术可降低遗传性妇科肿瘤突变基因携带者的肿瘤发病风险，故称之为降风险手术。遗传性肿瘤患者发病时相对年轻，推荐高危患者在35~45岁或完成生育后实施降风险手术。
五.遗传性妇科肿瘤的生育力保护1、保留生育功能：遗传性妇科肿瘤人群肿瘤预防与生育力保留的平衡策略是完成生育后进行降风险手术，最佳年龄是35~45岁；若直系亲属发病年龄较早，建议手术时间适当提前。妇科肿瘤高危女性的“育龄期”时间窗相对更短，如尚未完成生育，而不得不考虑接受RRSO降风险手术时，建议借助冻卵或冻胚辅助生殖技术（ART）完成生育。对于携带BRCA1和BRCA2突变确诊为妇科肿瘤的患者，其生育力保存还需兼顾化疗相关的不孕、早发性卵巢功能不全或医源性绝经等诸多因素。
妇科肿瘤医师要有肿瘤生殖学（oncofertility）的意识和理念，指导和实施生育力保存计划，患者也能够在沟通中充分知晓保留生育功能的时机以及植入前遗传学检测的利弊，从而共同决策是否需要或何时启动生育力保存计划。遗传性妇科肿瘤患者冷冻卵子和冷冻胚胎前要充分的医患沟通。首先要告知患者，卵子和胚胎冷冻保存只是争取自身生育的机会，并不代表活产；其次，妊娠成功率在很大程度上取决于年龄，也受医疗技术、生活方式等其他因素的影响；再次，成功率可能因诊疗机构而异。
2、降风险手术后的生育问题：
RRSO后的选择：已保存冷冻卵子或胚胎而接受RRSO者，可借助体外受精-胚胎移植完成生育；否则可以考虑供卵完成生育；再次，领养也是一种选择。
子宫切除术后的选择：育龄期妇女因子宫内膜癌或子宫内膜癌高风险而切除子宫者，如手术保留卵巢，理论上，患者仍可通过IVF等手段获得生物学意义上的后代。
六.遗传和生殖遗传性妇科肿瘤为常染色体显性遗传，突变基因携带者有50%的概率将致病性突变传递给子代。植入前遗传学检测和产前诊断技术能最大程度地降低致病性突变向子代传递的风险。
1、植入前遗传学检测：携带致病性基因突变的女性罹患癌症风险较高，应接受植入前遗传学检测（PGT）相关的遗传咨询。PGT首先通过体外受精技术获得胚胎，对胚胎（常在囊胚期）进行活检，通过遗传学检测筛选不携带致病性基因突变的胚胎移植。对胚胎活检细胞进行单基因缺陷（PGT-M）检测的同时也可进行非整倍体检测（PGT-A）。
2、产前诊断：产前诊断是妊娠期对胎儿进行染色体数目、结构异常及遗传基因突变检测等的技术手段，包括绒毛取样和羊膜腔穿刺，检测时机分别为妊娠10~14周和15周后。
3、RRSO后的随诊与HT：自然绝经前接受RRSO或THBSO，意味着提早进入医源性绝经期。降风险手术后每年1次盆腔检查，监测CA水平，鼓励体育锻炼，补充钙元素和维生素D，每隔1~2年进行1次骨扫描。
绝经期症状的治疗需结合病史和治疗目标，遵循个体化原则，综合考虑潜在肿瘤风险与机体获益。HT用于妇科肿瘤高危女性的推荐（如下见表3）。
综上，本共识旨在为遗传性妇科肿瘤的遗传咨询、筛查、预防、生育力保护、医疗干预后的诸多问题提供指导性意见，在临床实践中需考虑患者的个体需求、所属地的医疗资源以及医疗机构的性质决定。且本共识不排除其他学术组织有关建议的合理性。
原文阅读
附注：本文系派特生物学术研究中心专家组成员认真学习论文的结果，欢迎广大医师同道提出更多建议。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇