作者：钱晓月、尤志学、曹倩文、周斌兵、邢燕
选自：中华妇产科杂志年9月第53卷第9期
目的观察阴道镜直视下子宫颈活检诊断的高级别鳞状上皮内病变（HSIL）中镜下浸润癌（ICUM）的检出情况，并分析影响检出ICUM的相关因素。
方法收集年12月—年12月在南京医院就诊的非妊娠期、年龄≤50岁并经阴道镜直视下子宫颈活检诊断为HSIL后接受了子宫颈环形、电极切除（LEEP）术的患者共例。选择其中子宫颈体积无明显增大、有初筛子宫颈细胞学检查结果、既往未行子宫颈有创性治疗、保存的阴道镜图像足够清晰可满足再次评估的HSIL患者例纳入本研究，以子宫颈活检或LEEP术后组织学诊断中级别最高者作为最终病理检查结果，观察阴道镜直视下子宫颈活检诊断的HSIL中ICUM的检出情况，并分析影响检出
ICUM的相关因素。
结果（1）例阴道镜直视下子宫颈活检诊断的HSIL患者中，LEEP术后病理诊断为子宫颈ICUM者44例，其中Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期分别为29、4和11例，子宫颈活检术诊断的HSIL中ICUM的检出率为15.5%（44/）。（2）检出ICUM的相关因素分析：单因素分析显示，随着年龄增加检出ICUM的风险增加（30岁、30～39岁、40～50岁患者的检出率分别为7.7%、11.5%、22.0%；χ2=6.，P=0.）；阴道镜下高级别病变的图像数目越多，检出ICUM的风险增加（图像数目为1、2、3、4个时检出率分别为10.2%、17.6%、23.8%、30.8%；χ2=7.，P=0.）；HSIL病变位置为仅位于子宫颈管内、仅位于子宫颈阴道部及同时位于子宫颈阴道部和子宫颈管内，其检出率分别为2.8%、5.1%及28.7%，病变同时位于子宫颈阴道部和子宫颈管内时检出ICUM的风险明显增加（χ2=26.，P0.01）；鳞柱交界（SCJ）不完全可见者检出ICUM的风险明显高于完全可见者（检出率分别为22.3%、2.1%；χ2=19.，P0.01）；可见非典型血管者检出ICUM的风险明显高于非典型血管不可见者（检出率分别为60.7%、10.6%；χ2=48.，P0.01）；可见病变面积≥40mm2者检出ICUM的风险明显高于40mm2者（检出率分别为27.3%、4.2%；χ2=28.，P0.01）；可见病变面积占子宫颈阴道部面积的比例≥0.75者检出ICUM的风险较0.75者明显增加（检出率分别为83.3%、14.1%；P0.01）；可见病变的最长线性长度≥10mm者检出ICUM的风险明显高于10mm者（检出率分别为46.9%、9.0%；χ2=44.，P0.01）；而初筛时子宫颈细胞学严重程度的不同与检出ICUM的风险不相关（P0.05）。多因素logistic回归分析显示，阴道镜下SCJ不可见、可见非典型血管、可见病变面积≥40mm2、可见病变的最长线性长度≥10mm是检出ICUM的独立危险因素（P均0.05）。
结论阴道镜直视下子宫颈活检诊断的HSIL中存在ICUM；对于年龄≤50岁的子宫颈活检诊断为HSIL的患者，阴道镜下评估的SCJ可见性、有无非典型血管、可见病变的面积、可见病变的最长线性长度是影响检出ICUM的独立危险因素，对存在这些危险因素的患者应积极干预。
讨论一、评估子宫颈活检诊断的HSIL中检出ICUM的临床意义
显然，子宫颈癌及癌前病变具有病变延续性或不连续性，仅根据阴道镜下活检提供的HSIL组织学诊断，对子宫颈病变的全面评估存在一定的局限性。既往的研究[9-13]表明，阴道镜下子宫颈活检诊断的HSIL患者中，子宫颈癌的检出率为0～8.9%（平均2.0%）。本研究中，阴道镜直视下子宫颈活检诊断的HSIL中ICUM的检出率为15.5%（44/），高于文献报道，这可能与单中心回顾性研究存在偏倚、样本量不足等有关。
基于超过一半的阴道镜下子宫颈活检诊断的CINⅡ在子宫颈锥切术后的最终病理检查结果为CINⅢ，组织病理学上CINⅡ与CINⅢ在一定程度上并不能完全区分开。年WHO女性生殖器官肿瘤分类的标准（第4版）将CINⅡ与CINⅢ合并为HSIL的组织学诊断[8]。考虑到治疗的潜在益处应与未来的妊娠风险相平衡，在排除子宫颈浸润癌后，从HSIL中筛选出合适的随访对象，从而确定谁才是“年轻女性”，进而采取积极主动监测而不是立即干预的管理方案可能会收益更多。相反，对存在子宫颈浸润癌高风险者则需采用子宫颈锥切术来进一步明确诊断。因此，对于子宫颈活检诊断的HSIL中检出子宫颈癌的临床综合评估，将有利于个体化管理策略的制定。
二、子宫颈活检诊断的HSIL中检出ICUM的相关因素分析
1.年龄、SCJ可见性及HSIL病变的位置：Costa等[14]对子宫颈活检诊断为CINⅡ～Ⅲ后行子宫颈锥切术的例（年龄为18～83岁，平均33岁）患者的研究发现，≥30岁患者子宫颈活检诊断的CINⅡ～Ⅲ中检出子宫颈癌的风险为30岁者的4.5倍。Wetrich[15]的研究发现，年龄为15～20、21～25、26～30、31～40、41～50岁患者子宫颈活检诊断的CINⅡ～Ⅲ中子宫颈癌的检出率分别为3%、8%、13%、23%、25%。本研究发现，年龄为30、30～39、40～50岁患者子宫颈活检诊断的HSIL中ICUM的检出率分别为7.7%、11.5%、22.0%，随着年龄的增加ICUM的检出风险明显增加（χ2=6.，P=0.）。对于如何解释年龄增加与阴道镜下子宫颈活检诊断的HSIL中检出子宫颈癌的相关问题，Kirkup和Hill[16]及Veridiano等[17]认为，随着年龄的增加，新的SCJ甚至会移到子宫颈管内，阴道镜检查时SCJ不可见性增加。而越在子宫颈中心区域的病变越重，高级别病变往往与癌共存，子宫颈癌常位于HSIL的顶部边缘[18-19]。有研究发现，41.6%～57.4%的子宫颈癌发生于SCJ不可见处或存在病变延伸到子宫颈管内的情况[20-21]。Costa等[14]的研究中，SCJ完全不可见时检出子宫颈癌的风险是完全可见时的3.6倍；同时，在研究病变位置时，Costa等[14]发现，病变仅位于子宫颈管内、同时位于子宫颈阴道部和子宫颈管内时检出子宫颈癌的风险分别是仅位于子宫颈阴道部的2.2、1.1倍。本研究结果显示，随着年龄的增加及子宫颈SCJ不完全可见时，检出ICUM的风险增加。因此，正如ASCCP指南所认为的，SCJ可见是HSIL选择随访的基本条件[2]。
2.非典型血管：当上皮内病变进展为微小浸润癌或浸润癌时，会释放肿瘤血管生成因子，使血管失去典型的排列方式，此时点状血管和镶嵌血管出现退化，从而导致非典型血管的出现，非典型血管是微小浸润癌或浸润癌的典型标志。有文献报道，33%～88%的微小浸润癌的阴道镜图像中会出现非典型血管[15,22-25]，且浸润癌的非典型血管发生率明显高于微小浸润癌（分别为84%、44%）[26]。本研究结果显示，ICUM中非典型血管的发生率为38.6%（17/44），HSIL中为4.6%（11/），非典型血管的出现是子宫颈活检诊断的HSIL中检出ICUM的独立危险因素之一。所以，当HSIL中出现非典型血管时不宜采取随访，手术干预才是最佳的选择方案。
3.可见病变面积及最长线性长度：本研究中，HSIL患者的平均年龄为（38±11）岁，而ICUM患者为（41±9）岁。显然，HSIL进展至ICUM需要经过一个过程，但癌前病变持续的时间越长，发展为浸润癌的风险越高。相应的，在阴道镜图像的表现上，HSIL持续时间越久，病变的线性长度及面积就越大，伴有浸润癌的风险也就越高。另外，在存在大范围病变的子宫颈表面进行阴道镜直视下的活检，其本身即为1个潜在的随机性过程，这使得病变面积越大越增加了检出的风险。
Tidbury等[27]研究显示，HSIL的总长度20mm的患者中存在微小浸润癌者占92%，微小浸润癌的HSIL总长度比无浸润性病变者大7倍。Wetrich[15]对子宫颈阴道部病变面积大小与浸润癌的关系进行了研究，结果发现，微小浸润或浸润癌中只有2%为小病变面积（8mm2），31%为大病变面积（mm2），67%为中病变面积（8～mm2）。本研究结果显示，可见病变面积≥40mm2、最长线性长度≥10mm是检出ICUM的独立危险因素。
4.子宫颈细胞学检查：版的《子宫颈细胞学TBS报告》[28]认为，随着子宫颈细胞学检查结果严重程度的增加发生浸润癌的风险也增加。Pretorius等[29]研究发现，细胞学检查结果为高级别病变[包括HSIL、ASC-H、不典型腺细胞（AGC）或原位腺癌（AIS）]者发生子宫颈癌的风险比低级别病变（包括LSIL、ASCUS、NILM）者高33倍（P0.01）。而本研究中未发现子宫颈细胞学检查结果与ICUM检出相关，可能与入组患者的细胞学检查结果来自不同的医疗机构，无法完成质控有关，这也说明该因素用于临床风险评估时需有较好的质控指标。
综上所述，本研究中，阴道镜直视下子宫颈活检诊断的HSIL中ICUM的检出率为15.5%（44/）。对于年龄≤50岁阴道镜直视下子宫颈活检诊断为HSIL的患者，阴道镜下SCJ不完全可见、可见非典型血管、可见病变的最长线性长度≥10mm及可见病变面积≥40mm2是子宫颈活检诊断的HSIL中检出ICUM的独立危险因素。此时，积极干预将是保证患者安全的重要手段。本研究属于回顾性研究，存在资料缺失、不满意以及来自不同医疗机构且缺乏子宫颈细胞学检查的质控等不足，同时，阴道镜下可见病变的测量也存在主观性，这些不足之处会影响结果的准确性，因此，有待后继进行更完善的前瞻性多中心临床研究进一步探讨。
志谢南京医科大学公共卫生学院生物统计学系娄冬华教授，对本文统计学方面给予了指导与帮助
参考文献：略
本文编辑：姚红萍
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