在胃癌新辅助化疗的既往研究中，病理学完全缓解（pCR）率约为8%，FLOT方案报道的最高数据约为16%，相对其他癌种而言，整体pCR率偏低。在年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMOAsia）上，医院李宁教授团队的信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗胃腺癌/食管胃结合部（GEJ）腺癌的Ⅱ期临床研究入选壁报展示，带来了22.2%的pCR率，彰显免疫治疗在胃癌新辅助治疗的新前景。特邀胃癌MDT诊疗团队成员之一李宁教授就此项研究的临床成果和意义进行分享。
医院胃癌多学科诊疗专家组成立于年，依托本院普外科、综合外科、内科、放疗科、病理科、内镜中心等科室专家，面向全院首诊住院患者提供多学科诊疗服务，目前形成以手术治疗为主，术前新辅助化疗、术中腹腔化疗、腹腔热灌注治疗、术后辅助化疗等综合治疗为辅的标准化治疗模式，在腹、盆部肿瘤早期发现、早期诊断、早期治疗、减少术后复发转移、提高生存率等方面取得一定成绩。
李宁教授医学博士副主任医师硕士生导师中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常委中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员河南省医师协会肿瘤医师分会基层工作委员会副主委河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主委主要擅长消化道肿瘤的治疗及基础研究。曾在澳大利亚新南威尔士大学肿瘤中心研修一年。主持国家自然基金、省级课题，并发表多篇SCI论文及省级科技进步奖。
免疫联合化疗打开胃癌新辅助治疗新前景
李宁教授：非常荣幸我们的这项信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗胃腺癌/食管胃结合部（GEJ）腺癌的Ⅱ期临床研究入选ESMOAsia壁报展示，这是团队小伙伴努力工作的结果。
回想当时设计这项临床研究的初衷是想解决胃癌新辅助治疗总体疗效较差、pCR率相对偏低的现状。在既往的不同临床试验中，胃癌新辅助治疗的pCR率为8%~16%不等，FLOT方案中报道的最高数据约为16%，因而相对其他癌种而言，胃癌新辅助治疗的pCR率比较低。由于胃癌总体恶性程度较高，病情进展较快，特别是T、N分期较高的患者，术后复发率也较高，临床治疗效果偏差。有鉴于此，我们想解决目前围手术期治疗的难题。
同时，我们看到免疫治疗在胃癌晚期治疗中取得了比较好的疗效，不论是三线治疗中的单独使用，还是一线中与化疗的联合使用。基于此，我们设计了PD-1单抗联合FLOT方案在HER2阴性患者中围手术期治疗的临床试验，希望把免疫治疗加入围手术期治疗中，以期提高患者的pCR率、术后无病生存率（DFS）及总生存（OS）。目前初步结果显示，该治疗方案的pCR率为22.2%，彰显了一定的治疗前景。
pCR率明显提升，整体有效，安全性高
李宁教授：在胃癌围手术期治疗理念中，一般根据患者HER2表达状态分成两大类。在此项临床研究中，入组患者为HER2阴性，术前给予4个周期FLOT方案、3个周期PD-1单抗，术后不使用PD-1，而应用4个周期的双周FLOT标准方案进行治疗。即术前4个周期、术后4个周期，总计8个周期化疗。
目前研究结果显示，整体pCR率为22.2%，好于既往研究数据。该研究的另一个重要探索即是免疫治疗在新辅助治疗中的安全性问题。由于目前免疫治疗在新辅助治疗中的应用还属于尝试阶段，尚不知其对手术的影响情况。在该研究中，信迪利单抗每3周使用1次，化疗为2周1次，结果显示，患者在术前整体耐受性较好，没有出现特别严重的不良反应，整体手术也没有延迟，术后并发症与既往外科手术相比没有出现较大变化。换而言之，即该联合方案的安全性较好，免疫治疗并未增加手术难度及术后并发症的发生，而且在患者的整个治疗期间，3~4级不良反应也符合既往FLOT方案的不良反应。
可能由于病例数较少的原因，我们观察到此治疗方案中，实际的不良反应以化疗相关为主，没有看到免疫相关的不良反应。而化疗相关的不良反应在经过对症治疗后患者都能很快恢复。
提及22.2%的pCR率对患者的意义，其意味着既往个患者仅有约16个患者可能为pCR，而现在增加了6~7人，即这部分患者能够从围手术期治疗获益。该试验的整体有效率较好，不良反应也较轻，因而我们认为该治疗方案应用于围手术期治疗没有太多问题。
既往FLOT方案报道的pCR最高为16%，通常为10%左右，在我们研究的中期报道中，22.2%的pCR率较既往水平有了很大的提高。我们希望在整个研究结束时，也能获得如此高的pCR水平，甚至更高。
印象最深刻的病例
李宁教授：在该临床研究中，印象较为深刻的有两个病例，一个是患者在经过化疗后感觉恢复到了正常状态，而拒绝了手术退出试验。目前其胃镜下未看到肿瘤组织，即达到了临床完全缓解。而另有一个患者因为经济问题，只够手术费用，在进行3个周期FLOT方案后就坚决不再进行化疗而强烈要求直接手术，此时信迪利单抗也只用了2个周期。基于尊重患者的意愿，我们进行了手术，其术后也达到了pCR，效果非常好。后续患者因为恢复很快，在进行1个周期FLOT方案后，坦言经济无法支撑，不想再进行任何治疗，从而退出了研究。目前在随访阶段，患者整体情况非常好，没有太大的不良反应，也没有出现术后并发症。
该患者只进行了4个周期的化疗，总体化疗周期数不够，但术后也达到了pCR。这些病例也促使我们进行了思考：按照既往数据术前需进行4个周期FLOT方案，但有些患者在进行3个周期化疗后同样也能达到pCR，到底多少个化疗周期才是合适的？术后是否还需继续化疗，或者术后可换用其他方式进行治疗？临床研究总能给我们带来一些新的思路，从而帮助我们设计更多的临床试验。在我们的研究中，这两例患者一个着急手术，而另外一个坚决不做手术，而两个患者目前的结果都非常好。
目前大部分入组患者都进行了手术，也均在随访中。在明年的ASCO-GI会议上，我们将更新研究数据。此外，明年我们也会继续入组患者，继续证实最终的pCR情况。我相信，不管结果如何，我们都看到了免疫治疗在围手术期治疗中比较好的耐受性和相对较高的pCR率，信迪利单抗联合FLOT方案是一个非常有希望的治疗方案。
聚焦新辅助，治疗细化期待更高治愈率
李宁教授：对于当前胃癌的治疗，我们将更多的精力集中于围手术期治疗上。因为晚期胃癌想要取得疗效突破较为困难，新药研究较多，而由研究者主导的临床研究相对较少。与之相比，围手术期的情况不太一样，患者面临的问题比较多，可用的手段也比较少，相应的临床试验数据也不是很充分，因而是我们目前重点研究的一个领域。相信我们此项研究会获得比较好的数据，信迪利单抗联合FLOT方案是一个非常有希望的治疗方案。目前面临的问题是如何更好地进行改进。
首先，需要进行的便是计划在明年全部入组结束，而整个研究的pCR率在明年年底也将会统计出来。最初的研究理念是按照HER2表达状态指导患者分组治疗。目前，对于HER2阴性患者，我们考虑在术前给予积极的化疗和免疫治疗，以争取更高的有效率；对于HER2阳性患者可能更多考虑联合靶向治疗。
既往KEYNOTE系列研究显示，CPS≥10分的患者，单用PD-1单抗治疗可取得与化疗一样的有效率。如果按照患者CPS评分进行治疗分组，是否pCR率会更高？这是很有可能的结果。由于在前半部分研究中，我们的主要目的在于探索其安全性，因而当时对患者的CPS评分没有做更多的要求。在后续研究中，我们可能会选择CPS评分更高的患者进行免疫治疗，可能效果会更好。
此外，很多患者在进行手术治疗后不太愿意继续进行4个周期的化疗，此时是否可以进行术后治疗方式的改变？这也是一个很有意思的选择。或可按照CPS评分、术中淋巴细胞浸润情况将患者分开对待。即CPS评分比较低、淋巴细胞浸润不太好、免疫治疗效果不理想的患者，术后可考虑维持现有治疗模式，即只进行化疗；对于CPS评分比较高、淋巴细胞浸润较好的患者，如果治疗后达到pCR，即对免疫治疗反应较好的患者，或可考虑术后去化疗治疗，而单用免疫治疗进行维持。目前PD-1单抗在食管癌术后辅助治疗已经取得了非常好的数据，或许将其应用于胃癌也能取得阳性数据。相信随着对药物理解的不断加深，患者治疗将会越来越细化。此外，我们也对部分患者留取了血样进行生物标志物检测，希望能在其中找到新的指标。总体而言，未来的治疗将不断细化，术前的研究思路是让肿瘤迅速退缩，达到手术切除标准，争取pCR，术后尽量去化疗，使用治疗强度相对不太强的方案，使患者耐受性更好从而完成整个治疗，以争取术后DFS和OS延长，达到治愈目的。以上便是我们在今后的临床试验中会考虑的比较多的因素。
典型病例
女性，48岁。因“间断上腹部隐痛1年余”就诊。ECOG评分：1分。血常规（年5月8日）：红细胞3.92×g/L，血红蛋白90g/L。胃镜病理检查提示：胃体-胃角低分化腺癌。病理免疫组化结果：CK18（+），CEA部分（+），CAM5.2（+），Villin+，Ki-67（90%），SyN-，CD56-，S-（-）。CT检查示：胃角区胃壁增厚，肝胃间肿大淋巴结，考虑转移。
胃镜检查情况
胃镜病理检查
CT检查
诊断结果：胃低分化腺癌（cT3N+M0)，HER2基因无扩增。
给予新辅助治疗，PD-1单抗+FLOT方案化疗3周期+FLOT方案化疗1周期。PD-1单抗：信迪利单抗mgd1q3w；FLOT方案：5-FUmg/mhd1q2w，亚叶酸钙mg/m2d1q2w，奥沙利铂80mg/m22hd1q2w，多西他赛50mg/m21hd1q2w。年7月7日行腹腔镜辅助根治性全胃切除术。术后病理显示：胃体-胃角低分化腺癌化疗后，（全胃）黏膜内、黏膜下层及肌间多量炎细胞浸润伴纤维组织增生，未见明确癌残留，肿瘤消退分级（AJCC）:TRG0。（上下切缘）干净。大网膜未见明确癌。贲门旁淋巴结0/15，部分淋巴结发生纤维化，考虑化疗后改变。小弯侧淋巴结0/3，大弯侧淋巴结0/3。
术后病理
术后给予FLOT化疗方案1周期，因恶心、呕吐、停止术后辅助化疗。现患者定期复查中，未发现复发迹象。治疗期间不良反应：贫血（3级；有贫血病史）、恶心（1~2级）、呕吐（1~2级）、乏力（1~2级）、肝功能异常（1~2级）。
影像疗效评价
责任编辑：Linda排版编辑：Grace版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇