云南白癜风治疗 http://pf.39.net/bdfyy/zjdy/150516/4624567.html国际妇产科病理学杂志（InternationalJournalofGynecologicalPathology）年3月刊发表了国际妇产科病理学大会（ISGyP）关于宫颈腺癌的综述和最新建议，可帮助我们更好学习、理解宫颈腺癌WHO分类，现编译如下以供大家参考。
内容提要：宫颈腺癌WHO分类迄今最详细解读；宫颈腺癌新旧分类变化和变化背后的逻辑；国际妇产科病理学大会（ISGyP）关于宫颈腺癌的最新建议；宫颈腺癌WHO分类的组织学特征。
宫颈腺癌是一组异质性肿瘤，这与以前的观点相反。宫颈鳞癌癌前病变的筛查策略应用于腺癌癌前病变时效果较差。根据美国和欧洲的研究，由于鳞癌筛查的成功等原因，宫颈腺癌的实际和相对发病率近年来从5%增加到20-25%，特别是在30岁以上的患者中。大多数宫颈腺癌与HPV相关，最常见的是HPV18、16和45三种亚型。然而，与宫颈鳞癌不同的是，约15%的宫颈腺癌与HPV无关(HPV非依赖性)，此种类型与HPV相关性腺癌存在明显不同的分子基础。这一事实，加上版WHO分类的缺陷，促使修订了版WHO宫颈腺癌分类，这是本综述的主题。我们根据版WHO分类、相关文献综述以及ISGyP宫颈腺癌工作组的意见，提供报告建议。
宫颈腺癌的组织学分类
表1.新旧宫颈腺癌分类比较
WHO版分类
IECC/WHO版分类
子宫颈管腺癌，普通型
HPV相关性宫颈腺癌
黏液性癌，非特殊型（NOS）
胃型
肠型
印戒细胞型
普通型
黏液型（非特殊型，肠型，印戒细胞型，浸润性复层产黏液的癌ISMC）
腺癌,NOS
绒毛腺管状腺癌
HPV非依赖性宫颈腺癌
子宫内膜样腺癌
胃型
透明细胞癌
中肾管型
浆液性癌
子宫内膜样型
中肾管癌
透明细胞型
腺癌，NOS
腺癌，NOS
一、WHO版分类方案的不足之处宫颈腺癌在形态学上具有异质性，传统上根据形态学进行诊断，主要依据是肿瘤结构和胞浆内黏液的存在与否(WHO分类系统)。WHO版分类中许多肿瘤类型的诊断重复性差、临床相关性低。例如,美国国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)指南中建议宫颈腺癌的临床管理主要基于肿瘤分期和其他肿瘤相关因素，如肿瘤大小、脉管侵犯，而不是依据宫颈腺癌的组织学类型。WHO版分类将宫颈腺癌分为以下类型：普通型，黏液型，绒毛腺管型，透明细胞型，浆液型，子宫内膜样和中肾型。这个分类系统存在以下问题:（1）普通型宫颈腺癌被定义为“最常见的黏液相对缺乏型腺癌”，但没有任何明确的标准。（2）子宫内膜样宫颈腺癌是指形态学上与子宫内膜样子宫内膜腺癌相似的腺癌，但没有区分普通型与子宫内膜样腺癌的形态学标准。本文稍后讨论的研究表明，这是一种非常罕见的原发性宫颈腺癌。（3）宫颈黏液性腺癌包括胃型、肠型和印戒细胞型，问题是不同病因的肿瘤(与HPV相关或与HPV无关)可以出现在同一组。例如，带有杯状细胞(肠型)的腺癌可能与HPV相关，也可能与HPV无关。此外，现在已经确定胃型黏液性腺癌是一种高度侵袭性的肿瘤，其病因与HPV感染无关。（4）宫颈浆液性腺癌被定义为形态与子宫内膜或附件的浆液性癌相似，然而WHO版分类指出宫颈浆液性腺癌包括两类：发生于年轻患者HPV阳性的浆液样癌和发生于老年患者的TP53突变型癌。最终，宫颈浆液性癌在WHO分类中被删除。二、国际宫颈腺癌标准和分类(IECC)系统和WHO分类年首次提出的IECC分类系统构成了WHO版分类的基础，该分类根据是否与HPV相关将宫颈腺癌分为不同类型。IECC系统/版分类与临床特征、p16表达、HPV状态、预后、生存和治疗反应相关。与WHO版分类相比，IECC/WHO版分类表现出了优越的观察者间可重复性，并与HPV状态高度相关，表明它是一种更有生物学意义和临床价值的宫颈腺癌分类系统。值得注意的是，有非常罕见的宫颈腺癌无法从形态学上分类（腺癌，NOS），与其他肿瘤类型不同，它们可能与HPV相关，也可能与HPV无关。表1总结了WHO和IECC/WHO系统所描述的肿瘤类型。
IECC系统的基础是在HE染色玻片的40-倍视野下识别核分裂象和凋亡小体，因此很容易在日常实践中使用。当在40-倍视野看到容易识别的核分裂象和凋亡小体时，肿瘤为HPV相关性；当核分裂象和凋亡小体在高倍镜下未见或难以发现时，肿瘤为HPV非依赖性。HPV相关性宫颈腺癌的前期病变包括普通型原位腺癌（AIS）和复层产黏液的上皮内病变（SMILE）。HPV非依赖性腺癌中，胃型腺癌的前期病变包括非典型小叶性宫颈腺样增生（LEGH）和胃型原位癌(gAIS)；一些中肾管型腺癌起源于中肾管增生。HPV相关性和HPV非依赖性的宫颈腺癌随后根据是否明显存在胞浆内黏液和肿瘤结构模式进行分类。分类系统还包含了新近描述的组织学变异，如浸润性复层产黏液的癌（ISMC）和具有微乳头特征的癌(微乳头腺癌，包含在普通型之中)。这种新的分类系统的主要优点是易于在世界各地的任何实验室常规实践中应用，因为它通常只需要HE染色，而不需要昂贵和复杂的额外检测。
三、ISGyP关于宫颈腺癌分类的建议ISGyP最近在洛杉矶组织了一个致力于宫颈腺癌的研讨会。研讨会的要点和建议包括以下内容：（1）宫颈腺癌应根据WHO分类体系进行分类，该分类体系以IECC系统为基础。（2）这两种分类系统仅通过形态学将宫颈腺癌分为HPV相关性和HPV非依赖性。（3）WHO和IECC系统包括新近描述的HPV相关性宫颈腺癌的组织学变异。（4）辅助检测(如p16)不需要常规进行，因为形态与HPV状态紧密相关。在困难病例中，可进行p16和高危型HPV检测，如偶发的HPV相关腺癌缺乏容易识别的分裂象和凋亡小体。（5）如果难以解释，基于胞浆内黏液数量和辅助检测(如HPV检测、p16和GATA3免疫组化)的方法可能在不同组织学类型和组织学模仿者的鉴别诊断中有用。（6）与HPVDNA聚合酶链反应(PCR)相比，基于RNA的原位杂交对高危型HPV具有更高的敏感性和特异性。
（7）基于RNA的高危型HPV原位杂交，虽然在大多数机构中不适用，但在识别HPV相关性宫颈腺癌方面，与p16相比，可能具有更高的敏感性和特异性。
HPV相关性宫颈腺癌HPV相关性宫颈腺癌包括普通型、黏液型和腺癌NOS。这些肿瘤类型可以起源于原位成分，例如普通型宫颈原位腺癌（AIS）和复层产黏液的上皮内病变（SMILE），原位成分并非在每例腺癌中都能观察到。一、普通型宫颈腺癌，HPV相关性（包括绒毛腺管状和微乳头状变异）最常见的宫颈腺癌类型，占所有宫颈腺癌的75%-80%。肿瘤内部含黏液细胞的比例50%。普通型宫颈腺癌诊断可能存在的问题：
（1）当缺乏胞浆内黏液时，“假子宫内膜样”形态可在与宫颈、宫体子宫内膜样腺癌鉴别时造成问题。
（2）绒毛腺管状和微乳头状结构是常见的变异类型。（3）可能出现浆液样的形态，此时需要鉴别来自其他器官的转移性浆液性癌。
（4）极少情况下含有良性的鳞状成分，此时很难与腺鳞癌或伴有鳞状分化的子宫内膜样腺癌鉴别。
普通型宫颈腺癌的肿瘤细胞呈高柱状，细胞核假复层排列、拉长、深染，胞浆内通常缺少黏液；常见确诊性的顶端核分裂象、基底部凋亡小体；尽管含黏液细胞的阈值未达到50%，但仍可看到胞浆内黏液，有时广泛存在于肿瘤的某些部位；在极少数病例中，存在良性的鳞状上皮化生，特别是当化生广泛时，可与腺鳞癌或具有鳞状分化的子宫内膜样腺癌相似；肿瘤间质通常伴促纤维反应，有时伴有炎性浸润、坏死或黏液湖（图1）。
图1.普通型宫颈腺癌，HPV相关性。注意顶端核分裂象和凋亡小体（A,B）；癌细胞p16染色呈弥漫强阳性，伴有表面高级别鳞状上皮内病变（C）。在结构上，普通型宫颈腺癌主要由形状和大小不规则、腔壁光滑的腺体组成。可伴乳头状、筛状、实性结构。不常见的有绒毛腺管状、微乳头状、囊状、微小囊状、小梁状和单细胞浸润结构(类似乳腺小叶癌)（图2）。图2.普通型腺癌，HPV相关性。变异类型：A.绒毛腺管状；B.乳头状；C.筛状，类似子宫内膜样癌；D.囊状；E.浆液样（微乳头状）；F.浆液样（乳头状和微乳头状伴有高核级和不规则的管腔轮廓）绒毛腺管状结构值得特别注意，因为在版WHO分类中它是一种单独的类型，伴有较好的预后。绒毛腺管状癌的特征是在肿瘤的浅部有明显的外生性乳头状生长，由不同厚度和长度的乳头组成，包含中央纤维核心，内衬有假复层柱状上皮细胞，核异型性较低。单纯呈外生性生长的绒毛腺管状结构是不常见的。当绒毛腺管状癌增生的底部有间质侵犯时，它倾向于类似HPV相关性普通型腺癌。即使是单纯的绒毛腺管状癌，肿瘤也总是HPV阳性，具有特征性的顶端核分裂象和凋亡小体，免疫组化特征类似于普通型腺癌。因此，我们认为具有此结构特征的肿瘤是普通型宫颈腺癌的变异，而不是单独的肿瘤类型。当这种生长模式明显时，我们建议将这些肿瘤称为“具有绒毛腺管状结构的普通型宫颈腺癌，HPV相关性”。微乳头状结构变异是最近发现的，显微镜下表现为小的、紧密粘附的乳头状肿瘤细胞群，具有嗜酸性胞浆和非典型核，乳头状结构周围有清晰的间隙。这种结构通常与脉管侵犯、淋巴结累及和预后差有关。因此，识别这种结构并将其在病理报告中注明是很重要的。
普通型宫颈腺癌几乎总是表现为弥漫性p16阳性（block-typepositivity，每个肿瘤细胞的细胞核和/或胞浆染色阳性），同时HPVRNA原位杂交阳性（检测高危型HPV最敏感的方法）。普通型HPV相关性腺癌的典型免疫表型为ER、PR、vimentin、MUC6、HNF1β、NapsinA、GATA3、AR和HER2染色阴性；p53通常是野生型。
一个重要的鉴别诊断是宫颈/宫体的子宫内膜样腺癌。宫颈子宫内膜样腺癌，将在本文稍后讨论，是非常罕见的类型，认为其发生在子宫内膜宫颈异位的情况下，是HPV阴性的。通常，当有显著的顶端核分裂象和凋亡小体存在时，伴黏液减少的浸润性宫颈腺癌不应被诊断为子宫内膜样癌，因为这些病变几乎都是普通型HPV相关性腺癌。鉴别普通型HPV相关性腺癌和宫体子宫内膜样腺癌是特别重要的，因为两者临床管理不同。ER、PR和vimentin在子宫内膜样腺癌中通常呈阳性，而p16呈局灶阳性或阴性，HPV原位杂交呈阴性。对于这些标记物的解释应该谨慎，因为宫体的高级别子宫内膜样腺癌的ER和PR可能是阴性的，少数还表现为p16弥漫阳性。此外，普通型HPV相关性宫颈腺癌可以罕见表现为ER,PR和vimentin阳性及p16阴性。肿瘤细胞中缺失一个或多个错配修复蛋白(MLH1,PMS2,MSH2和MSH6)强烈提示存在微卫星不稳定的子宫内膜样腺癌。CEA的诊断价值有限，因为在两种肿瘤中都可以观察到灶性染色。在困难的病例，高危型HPVRNA原位杂交，并结合临床特征，可以对诊断有帮助。
具有乳头状结构和高级别核特征的普通型腺癌(包括微乳头状变异)也可以与版分类中宫颈浆液性癌相似。宫颈浆液性癌不再被认为是原发性宫颈腺癌类型，因为所有的此类肿瘤都是p16阴性和HPV阳性，而且几乎总是p53野生型，这与真正的浆液性癌相反。此类肿瘤被认为是HPV相关的宫颈腺癌，而不是浆液性癌。
最近的研究表明，区分普通型和黏液型HPV相关性的宫颈腺癌可能很重要，因为两者的临床行为和生存结果存在差异(黏液型肿瘤与较差的预后相关)。应该使用IECC定义的阈值(大于50%的肿瘤细胞伴有胞浆内黏液)来诊断黏液型宫颈腺癌。二、黏液型宫颈腺癌，HPV相关性。（包括非特殊型，肠型，印戒细胞型和浸润性复层产黏液的癌ISMC）WHO版分类中，黏液型宫颈腺癌既包含了HPV阳性肿瘤，也包含了HPV阴性肿瘤。但在IECC/WHO分类中，黏液型（非胃型）仅包含HPV相关性腺癌。黏液型宫颈腺癌的亚型包括：（1）非特殊型黏液型宫颈腺癌，定义为≥50%的肿瘤细胞含胞浆内粘液，具有普通型背景。（2）肠型，定义为≥50%的肿瘤细胞为杯状细胞，具有普通型或黏液型背景。（3）印戒细胞型，定义为≥50%的肿瘤细胞为印戒细胞，具有普通型背景。（4）浸润性复层产黏液的癌ISMC，定义为复层上皮含有黏液，呈巢状浸润，周围略成栅栏状。黏液型腺癌在日常实践中并不常见，它们可以表现出各种结构，如腺管状、岛状、实性、小梁状和单细胞浸润结构。由于它们都是HPV相关的，在40-倍镜下，它们表现出明显核分裂象和凋亡小体。间质可以出现黏液湖和炎性细胞浸润（图3）。图3.黏液型腺癌，HPV相关性。非特殊型类似普通型黏液腺癌，区别是其含有明显的胞浆黏液（A-B）。（C）肠型分化，（D）浸润性复层产黏液的癌，（E）印戒细胞型，（F）p16弥漫阳性。黏液型宫颈腺癌诊断中可能存在的问题：（1）所有亚型都能显示出广泛的结构和细胞学多样性。（2）印戒细胞型非常罕见，如果单纯表现为印戒细胞形态，可能为转移性癌。（3）印戒细胞型可与普通型腺癌混合存在。（4）肠型分化有时见于非HPV依赖性的胃型腺癌中。（5）由于胞浆内黏液，黏液型腺癌可误诊为胃型腺癌、伴黏液分化的子宫内膜样腺癌，以及来自其他器官的转移性癌。
（6）ISMC可以单纯形式发生，也可与普通型或黏液型HPV相关的宫颈腺癌、腺鳞癌或神经内分泌癌混合存在。
最近报道的ISMC亚型相比其他HPV相关性腺癌类型的预后都要差。ISMC表现出广泛的结构多样性，包括岛状、腺管状、实性、乳头状、小梁状、微乳头状和单细胞浸润结构。ISMC的细胞外观也各不相同，可表现为黏液含量不同(丰富或缺乏)、透明胞浆、类组织细胞特征、“玻璃细胞”样特征、印戒样特征、奇异核非典型性、伴致密嗜酸性胞浆但缺乏细胞间桥和角化的“鳞状分化”样细胞形式。上皮内中性粒细胞浸润、凋亡小体和明显的分裂像通常很容易识别。这些特征在诊断ISMC时很重要，因为它可能与其他肿瘤亚型相似。
基本所有的HPV相关性黏液型腺癌表现为p16弥漫阳性和HPV活性。ER,PR,vimentin,MUC6,GATA3和CK20通常阴性，但CAIX,HNF1beta和NapsinA可以阳性。肠型亚型CDX2和CK20可以阳性。ISMC可以表现为p63和p40局灶阳性，尤其在细胞巢周边区域，同时ISMC可以表现为p53突变模式（这与其他HPV相关性腺癌不同）。
HPV相关性的黏液型宫颈腺癌有时被误诊为胃型宫颈腺癌，尤其是小标本。大多数HPV相关性黏液型腺癌在40-倍镜下很容易见到核分裂象和凋亡小体，而这在胃型腺癌中很罕见。此外，HPV相关性黏液型宫颈腺癌可误诊为具有广泛黏液分化的子宫内膜样腺癌，HPV检测和p16可以用于区分两种肿瘤类型。最后，对于胞浆内黏液丰富的肿瘤，应排除来自其他器官的转移。三、非特殊型腺癌(NOS)，HPV相关性这种非常罕见的肿瘤是HPV相关的，但不能依据形态学分类到任何已知的腺癌类型（图4B-C）。值得注意的是，这种诊断类别应该谨慎使用。显微镜下，通常以实性为主，伴有高级别核异型性和少量胞浆内粘液。核分裂象和凋亡小体通常容易识别。肿瘤细胞表现为p16弥漫阳性和HPV活性。鉴别诊断包括其他HPV相关性和HPV非依赖性的宫颈腺癌类型，以及低分化的鳞癌。后者通常是p63阳性和p40阳性，而这些标记物在HPV相关性腺癌NOS中是阴性的。图4.腺癌，NOS，HPV相关性（B-C）或非依赖性(A)。（C）p16弥漫阳性证实（B）为HPV相关性，而（A）为p16阴性（图片未显示），证实为HPV非依赖性。四、HPV相关性宫颈腺癌的诊断建议（1）缺乏胞浆黏液的普通型腺癌不应诊断为子宫内膜样腺癌。（2）具有绒毛腺管状、微乳头状结构的HPV相关性宫颈腺癌，应该分类为普通型宫颈腺癌，但需在报告中注明。（3）具有浆液样形态的宫颈腺癌不应被诊断为原发性浆液性癌，大多数病例为HPV相关性的具有浆液样形态的宫颈腺癌或来自子宫体或输卵管/卵巢的转移癌。（4）任何比例的微乳头成分都有侵袭性倾向，应予以报告。（5）同样，任何比例的ISMC成分都有侵袭性倾向，应予以报告。（6）黏液型(包括NOS)腺癌与普通型腺癌相比，可能存在较差的生存率，因此建议将这两者区分开来。
（7）尽管p16和HPV检测并非总是必要的，但它们在有问题的病例中可能有用，并且在p16非弥漫性表达的情况下，HPV相关性宫颈腺癌的诊断应该受到质疑。
HPV非依赖性宫颈腺癌
在大多数西方国家，HPV非依赖性宫颈腺癌约占所有宫颈腺癌的15%(东亚地区胃型肿瘤发病率相对较高，因此该比例可能高于西方国家)。HPV非依赖性宫颈腺癌包括胃型、透明细胞型、中肾管型、子宫内膜样癌和腺癌NOS。胃型宫颈腺癌的癌前病变是非典型小叶性宫颈腺样增生（LEGH）和胃型原位癌(gAIS)。目前尚未发现透明细胞型和子宫内膜样癌的癌前病变。一、胃型宫颈腺癌胃型宫颈腺癌，最初由日本学者Kojima和他的同事描述，是第二常见的宫颈腺癌，占日本所有宫颈腺癌的20%。胃型宫颈腺癌是指肿瘤细胞呈胃分化，胞浆丰富透明或淡染嗜酸性，胞浆边界明显，核浆比一般较低，核位于基底部的一类肿瘤。核分裂象和细胞凋亡存在，但通常不明显，在40-倍镜下不易观察到。胃型宫颈腺癌诊断中可能存在的问题：
（1）微偏腺癌（恶性腺瘤）很难与良性病变区分，尤其是小的活检标本。
（2）胃型腺癌的形态和免疫组化特征与胰腺导管癌和胆管癌相似。
（3）胃型腺癌可以有不同的结构和细胞学特征模仿其他肿瘤。
（4）目前还没有完全可靠的“阳性”标记物来确定胃型宫颈腺癌的诊断。
（5）p16通常呈阴性或局灶阳性，但也有少数病例呈弥漫性阳性。与普通型腺癌（拉长、假复层、深染的核）相比，胃型腺癌的特征是位于基底部的分化良好的圆形核。核染色质清晰、细腻，有时有明显的核仁，与普通型腺癌深染的核相比，核淡染很多。异型性的范围变化从最小到明显。从结构上看，肿瘤形成腺体或实性区域，但也可表现为乳头状、小梁状或单细胞状。腺体的大小和形状各异，可呈囊状扩张，轮廓不规则，有时管腔内可见乳头状内折。腺体浸润间质，引起促纤维反应，脉管浸润很常见。微偏腺癌(恶性腺瘤)属于胃型宫颈腺癌，其特征为低级别形态，分化良好的腺体呈“爪状”形态，内衬富含胞浆内黏液的细胞，细胞核极少具有异型性。腺体随意分布于间质中，有时很少或没有促纤维反应(图5)。WHO分类中，术语“微偏腺癌”和“恶性腺瘤”不再被推荐使用。图5.胃型宫颈腺癌，HPV非依赖性。典型表现（A-B）腺体破坏性间质浸润，肿瘤细胞高柱状，胞浆呈粉红色至透明，胞浆边界明显呈“植物样”。（C）p16阳性但非弥漫性表达（block-type）。（D）伴局灶透明细胞成分的胃型腺癌。（E）囊性腺体。（F）高分化胃型腺癌，即微偏腺癌（恶性腺瘤）。胃型腺癌产生中性粘液（幽门型），在PAS/阿新兰染色时染为品红色，而正常的宫颈黏液呈酸性并染成深蓝色。如前所述，胃型腺癌在形态上与胰胆管腺癌相似，且具有相似的免疫组化特征;一个不同之处是大多数(但不是全部)胃型腺癌表达PAX8(见下文)。如前所述，胃型腺癌p16免疫染色通常是阴性或斑片状，而非弥漫性；HPV阴性。然而，偶尔也有例子显示p16的弥漫性着色。这些癌在高达50%的病例中表现出p53的异常(突变型)表达。ER、PR、vimentin、p63、p40和AR通常阴性，PAX8在68%-80%的胃型腺癌中呈阳性，这有助于鉴别胃肠道或胰胆管源性腺癌。SATB2通常阴性，偶尔呈弱阳性。PAX2通常阴性。胃型粘蛋白标记物，如MUC6和HIK，在60%-80%的胃型腺癌中呈阳性。此外，胃型腺癌TFF2、CK7、CEA和CAIX阳性，有趣的是，HNF1β在高达90%的病例中呈阳性，而NapsinA在更小比例的病例中呈阳性；这是很重要的，因为鉴别诊断可能包括透明细胞癌。当胃型宫颈腺癌与普通型宫颈腺癌难以区分时，明显的核分裂象和凋亡的存在倾向于普通型的诊断。MUC6、HIK、p16和HPV检测可能有价值。伴有高级别鳞状上皮内病变和HPV相关性AIS倾向于普通型腺癌诊断，尽管少数胃型腺癌也可能包含这样的病变。非典型LEGH或gAIS的存在则倾向于胃型腺癌的诊断。胃型腺癌可能特别难以与透明细胞癌鉴别，尤其是活检标本。HNF1β和NapsinA在两种肿瘤中均可呈阳性，但如前所述，HNF1β在胃型宫颈腺癌中尤其可能呈阳性。HIK和TFF2联合检测是有用的，因为TFF2在80%的胃型腺癌中表达，而在12%的非胃型腺癌中表达，而透明细胞癌均为阴性。TFF2和HIK双阳性对胃型宫颈腺癌具有高度特异性。当区分微偏腺癌和一系列的良性病变（如纳氏囊肿、宫颈腺体增生）时，ER/PR染色是有用的，因为胃型腺癌ER/PR通常是阴性的，而在大多数良性腺体病变，除了LEGH和中肾残留，ER/PR呈阳性。“爪状”形态，深在的腺体伴有轻度核非典型性、局灶性间质促纤维反应，也是胃型宫颈腺癌的典型表现。这些特征有助于区分胃型宫颈腺癌和LEGH，后者的小叶结构保留，细胞异型性极小。免疫组化在区分LEGH和高分化胃型宫颈腺癌变异方面价值有限。理论上讲，所有胃型宫颈腺癌，均应除外胰胆管的转移性肿瘤。PAX8阳性有助于原发性宫颈腺癌的诊断，但并不是所有的胃型腺癌都是PAX8阳性的。透明细胞癌的鉴别诊断将在本文稍后讨论。二、透明细胞型宫颈腺癌这种罕见的类型，约占所有宫颈腺癌的4%，发生于年轻女性（与出生前母体暴露于己烯雌酚有关），偶见于绝经后妇女。
透明细胞型宫颈腺癌诊断中可能存在的问题：
（1）宫颈透明细胞癌的癌前病变尚不清楚。
（2）肿瘤细胞可以有透明或嗜酸性的胞浆，这可能与胃型腺癌相似。
（3）透明细胞癌常呈斑片状p16染色，也有极少数病例呈弥漫性染色。
（4）HNF1β是一种非特异性标记物，因为它在许多其他类型的宫颈腺癌中呈阳性。
（5）主要恶性鉴别诊断为胃型和中肾管型宫颈腺癌。
（6）在诊断原发性宫颈透明细胞癌之前，应排除子宫内膜原发癌。
（7）透明细胞癌也可以模仿良性腺体病变，如微腺性增生和Arias-Stella反应。与子宫体或卵巢透明细胞癌类似，宫颈透明细胞癌的特征为实性、乳头状和/或管囊状结构，有胞浆丰富、透明或嗜酸性的多角或钉突状细胞，在原发性宫颈透明细胞癌中尤其常见的是管囊状结构，常可见透明间质。核分裂象通常少见(图6)。图6.其他HPV非依赖性腺癌。（A）透明细胞型；（B）中肾管型；（C）子宫内膜样型。透明细胞型腺癌的HPV阴性，通常表现为p16染色阴性或局灶阳性，但偶尔也可见弥漫阳性。CK7、PAX8多呈阳性，而CDX2、ER、PR、vimentin、TFF2、TTF1、MUC6、HIK、CAIX、p63、p40、HER2、GATA3、AR多呈阴性。多达15%的癌组织中P53可表现出异常/突变型染色。HNF1β和NapsinA在40%-70%的病例中呈阳性。宫颈透明细胞型腺癌的鉴别诊断包括胃型和中肾型宫颈腺癌，有用的形态学特征和辅助检查已在上面详细介绍。三、中肾管型宫颈腺癌中肾管型宫颈腺癌是一种非常罕见的类型，占宫颈腺癌总数的不到1%，起源于宫颈侧壁深处的中肾残余。
中肾管型宫颈腺癌诊断中可能存在的问题：
（1）虽然中肾腺癌可能起源于中肾残余/增生，但还没有明确。
（2）典型的，这些肿瘤表现为多种结构、生长模式的混合形式。
（3）肿瘤细胞通常缺乏胞浆和非典型核，可能类似于甲状腺乳头状癌。
（4）中肾管型腺癌可能与子宫内膜样癌或浆液性癌、透明细胞癌或普通型HPV相关性腺癌相似，辅助检测可帮助鉴别。
（5）有时可见梭形细胞成分；此时应该与癌肉瘤鉴别。形态学上，中肾管型腺癌的特征性表现为多种生长模式，包括导管状、管状、肾小球状、乳头状、网状、实性、性索样和梭形细胞样(肉瘤样)。小管状结构，有时含有腔内嗜酸性胶体样物质尤其具有特征性。肿瘤细胞通常缺乏胞浆，许多核可呈卵圆形、透明、有核沟、核重叠，类似甲状腺乳头状癌。其他核深染。少数病例可发现相邻的良性中肾残余(图6)。中肾管型腺癌HPV阴性，p16通常阴性(或呈非弥漫性阳性)。ER和PR趋向于完全阴性。GATA3和PAX8经常阳性，而Calretinin、CD10、HNF1β和TTF1经常阳性，但并不总是阳性。四、子宫内膜样型宫颈腺癌这是一种非常罕见的宫颈原发性腺癌，可能起源于宫颈子宫内膜异位。诊断子宫内膜样腺癌时应谨慎；以前，在许多机构，原发性子宫内膜样腺癌的诊断通常是伴有少量胞浆内黏液的普通型腺癌。如果采用严格的诊断标准，这是一种极其罕见的肿瘤，占所有宫颈腺癌的不到1%。子宫内膜样型宫颈腺癌诊断中可能存在的问题：
（1）原发性子宫内膜样型宫颈腺癌是非常罕见的，具有子宫内膜样外观的宫颈肿瘤几乎都是HPV阳性，大多数病例为普通型宫颈腺癌。
（2）宫颈子宫内膜样腺癌被认为是发生在子宫内膜异位的情况下；但是，癌前病变并不明确。
（3）在诊断原发性子宫内膜样型宫颈腺癌之前，应排除来自宫体内膜的扩散。
（4）免疫组化特征与宫体子宫内膜样腺癌相似。根据IECC/WHO，子宫颈子宫内膜样腺癌必须显示具有“确认性子宫内膜样特征”的子宫内膜样形态，如：(a)至少有局部见低级别子宫内膜样腺体；（b）被覆柱状上皮；（c）核呈假复层排列；（d）不超过中度异型增生；（e）伴或无鳞状分化；（f）可出现子宫内膜异位的表现；（g）缺乏HPV相关的特征如明显的核分裂象和凋亡小体。免疫组化，p16通常阴性或非弥漫性表达；HPV阴性。ER、PR、vimentin、CK7和PAX8通常阳性，p53呈异常/突变型，1/3的病例呈MUC6、SATB2阳性。p63、p40、HER2、AR、GATA3、HIK、HNF1beta、NapsinA、CK20和TTF1阴性。
鉴别诊断的主要是普通型宫颈腺癌，如上文所述，在出现黏液缺失腺癌时，不应作出子宫内膜样宫颈腺癌的反射性诊断。另一个主要的鉴别诊断要考虑起源于子宫体或卵巢、并扩散到子宫颈的子宫内膜样腺癌。由于发生在这些部位的子宫内膜样癌的形态学和免疫组化特征是相同的，而HPV都是阴性，因此活检很难鉴别诊断，此时必须结合临床、放射学和大体特征做出诊断。
五、非特殊型腺癌(NOS)，HPV非依赖性此类的HPV非依赖性腺癌不能被归类为其他类型（图4A）。形态学上，通常分化较差，主要为实性结构和高度异型性的核，而胞浆内黏液通常很少。p16阴性或非弥漫性表达，HPV阴性。这种诊断应该很少做出。六、HPV非依赖性宫颈腺癌的诊断建议
（1）免疫组化区分LEGH和高分化胃型宫颈腺癌的价值有限，主要依靠形态学诊断。
（2）宫颈原发性浆液性癌不存在。
（3）宫颈子宫内膜样腺癌是极其罕见的，不应在黏液缺乏的宫颈腺癌出现时反射性诊断。
（4）免疫组化标记物有助于区分不同的HPV非依赖性腺癌的组织学类型，HPV检测用于区分HPV相关性和非依赖性宫颈腺癌。
总结宫颈腺癌是一组异质性很强的肿瘤。普通型和黏液型与HPV感染相关；胃型、透明细胞型、中肾管型和子宫内膜样型均不由HPV感染驱动。区分宫颈腺癌是否与HPV相关具有重要的临床意义，HPV非依赖性腺癌倾向于在老年患者发病，表现为更高的临床分期和更差的预后，有不同的的扩散模式，并对治疗有不同的反应。
HPV相关性和非依赖性腺癌具有不同的分子基础，理解它们的不同特征对于研发新型靶向疗法、相关基础和临床研究具有重要意义。
参考文献：
Stolnicu,SimonaM.D.;Park,KayJ.M.D.;Kiyokawa,TakakoM.D.;Oliva,EstherM.D.;McCluggage,W.GlennM.D.;Soslow,RobertA.M.D.TumorTypingofEndocervicalAdenocarcinoma:ContemporaryReviewandRe
