结直肠癌
全球发病率第三的癌症
死亡率第四的癌症
区域
年龄段
年新发病例
发病率
(每10万人)
人口
中国
所有
,
28.8
1,,,
全球
所有
1,,
17.3
7,,,
结直肠癌发病的分子机制
结直肠癌（CRC）发病的分子机制
染色体不稳定性（CIN）占80-85%:包括家族性腺瘤性息肉病（FAP-APC基因胚系突变）和散发性CRC（APC，P53，DCC，KRAS等基因突变）
微卫星不稳定型（MSI）占15-20%：遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC或Lynch综合征，错配修复基因胚系突变，占3%）及散发性MSI(+)CRC（错配修复基因MLH1基因启动子甲基化，占12%）
人类基因组中有高达46%重复片段
-散在重复
-串联重复卫星DNA小卫星DNA微卫星DNA
微卫星
一种DNA重复序列
由1-6个核苷酸的串联重复片段构成，以二核苷酸重复序列(CA/GT)n最为常见(n为重复次数，通常为15-60次
二核苷酸:CACACACACA
微卫星不稳定性(MSI)示意图
微卫星不稳定性定义:与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成微卫星长度的任何变化，出现新的微卫星等位基因现象。
微卫星不稳定性发生机制：主要包括DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配和微卫星重组导致碱基对的缺失或插入。
错配修复（MMR）定义:在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式。
错配修复基因：MLH1MLH3MSH2MSH3MSH6PMS1PMS2
错配修复基因纠错过程：MMR基因识别出正确的DNA链，切除不正确的核苷酸片段，然后通过DNA聚合酶Ⅲ和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA（相当于审校员的职责）。
MMR基因缺失
MMR基因缺失的形式：
1.基因突变
MSH2和MLH1突变占90%
2.甲基化(MLH1启动子CPG岛）
MMR基因缺失的后果：错配碱基及核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复，最终引起广泛的MSI。
DNA错配修复系统
在DNA复制的过程中，会随机发生错误
点突变
插入/缺失
错配修复系统（MMR）发挥修复功能
如果能够修复，可避免MSI
MMR缺失，会导致具有MSI的肿瘤发生
错配修复基因/蛋白
MLH1MSH6MSH3PMS1
MSH2PMS2MLH3
MSI导致结直肠癌的病理机制
林奇综合征中的突变基因
检测MSI状态的临床意义
1.筛查Lynch综合征
通过积极的肠镜随访，Lynch综合征患者第二原发CRC发病率及死亡率显著降低；
Lynch携带者发生CRC的时间显著短于散发性CRC，因此肠镜复查频率要高于散发性CRC（每1-2年一次）；
可指导手术治疗方案的制定，例如对Lynch综合征患者行预防性全结肠切除或对生育后的妇女考虑预防性子宫及双侧附件的切除。
林奇综合征给结直肠癌患者带来的重要影响
这些患者首次诊断后10年内出现第二原发结直肠癌的风险为16%到30%。出于这个原因，NCCN指南对于合并或不合并林奇综合征的结直肠癌患者给予区别对待。合并林奇综合征的患者应终生每1到2年行一次结肠镜检。而对于不合并林奇综合征的结直肠癌患者，则推荐根据检查结果，于癌症诊断后1年、此后1到3年间、此后3到5年间接受结肠镜检。
林奇综合征患者患其他癌症的风险也更高。举例而言，年龄不到70岁的女性患者子宫内膜癌和卵巢癌的风险分别为15%到60%和1%到24%（根据林奇综合征相关错配修复基因）。
相比之下，普通人群患子宫内膜癌和卵巢癌的风险分别为2.7%和1.6%。在生育后可考虑子宫切除术和双侧软管卵巢切除术。这两项手术可消除子宫内膜癌和卵巢癌风险
胃癌与林奇综合征相关；然而，结肠部分切除术并不能消除这一风险
2.预测预后
/p>
MSI-H肿瘤具有较好的预后
复发间隔时间长及复发率较低
转移率比较低
生存时间长
3.预测化疗反应
MSI-H肿瘤对烷化剂及铂类药物反应较低，而且不能从5-FU辅助化疗中获益；
MSI-H肿瘤对于依立替康（irinotecan）反应良好。
4.与PD-1免疫治疗相关
年JohnsHopkinsUniversity的研究数据表明，32例经目前所有标准治疗失败的CRC患者，11例dMMR和21例pMMR患者均接受PD-1单抗（帕博利珠单抗治疗10mg/KgQ2W）
结果显示，dMMR组和pMMR组的客观缓解率ORR分别为40%：0%，而两组的疾病控制率DCR分别为90%和11%，具有显著性差异
-LeDT,UramJN,WangH,etal.NEnglJMed.Jun25;(26):-20.
MMR免疫组化（IHC）的判读
BRAF基因
散发性dMMR结直肠癌而非Lynch综合征患者,常在exon15携带有BRAFVE体细胞突变；
约10%-25%的结肠癌发生BRAFVE突变，在淋巴结转移的结肠癌中BRAFVE突变率增加5-10倍。
甲基化-微卫星不稳定性-BRAF突变
多项研究表明BRAF突变与hMLH1甲基化及MSI相关
BRAF基因状态可作为预后和耐药预测指标
?K-RAS第12和第13密码子野生型患者中，K-RAS第61和密码子突变和BRAFVE突变均为预后不良指标；
?在转移性结直肠癌中，突变型BRAF状态可用以预测西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效；
BRAF基因状态可鉴别遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC-Lynch综合征）和散发性MSI-H结直肠癌患者（BRAFVE突变常见）。
林奇综合症（LynchSyndrome）/遗传性非息肉性结直肠癌HNPCC鉴别诊断的重要性/p>
遗传性，且多伴有其他类型癌症
早期的癌症筛查（林奇综合症的发病年龄平均为45岁，而散发性肠癌的发病年龄平均为67岁），可及早诊断和治疗
免疫组化其他标记物
HER-2HER-2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，HER-2阳性(过表达或扩增)的乳腺癌/胃癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌/胃癌有很大的区别。
判读HER-2（0）或（+）视为阴性；（2+）需进一步FISH检测，如扩增视为阳性；（3+）视为阳性
目前已有针对该基因过度表达的药物---赫赛汀(Herceptin)。
Ki67作为一个细胞增殖的标记物。Ki-67在细胞增殖的各期(G1，S，G2和M)中均有表达，但在细胞静止期G0期不表达。在病理报告中的指数高低与许多肿瘤分化程度、浸润、转移及预后密切相关。
CDX-2肠特异性转录因子，调节肠上皮细胞的再生及分化。其表达缺失提示肿瘤患者的预后差。
CK（亚型20）指上皮细胞抗原-角蛋白。若阳性代表了上皮来源的肿瘤；阴性的结果提示肿瘤不是来源于上皮的。
CD是一组相关的细胞表面糖蛋白，阳性的肿瘤比阴性的肿瘤更具侵袭性。
CGA是嗜铬粒蛋白A，主要存在神经内分泌细胞中，可以作为神经内分泌肿瘤的标记物，还能检测肿瘤的复发及转移。
SYN神经内分泌肿瘤标记物
CD45/LCA指白细胞共同抗原，作为淋巴造血组织源性标记物
PDL-1结果判读
TPS：肿瘤细胞阳性比例分数（TumorProportionScore)，计算公式如下：
TPS=PD-L1染色肿瘤细胞数量/肿瘤细胞总数x%
PD-L1判读标准（TPS）：
PD-L1强表达TPS≥50%；
PD-L1表达1%≤TPS≤49%
PD-L1未表达TPS＜1%
CPS：阳性联合分数（CombinedPositiveScore）。除了肿瘤细胞表达PD-L1之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也会有PD-L1表达。计算公式如下：
CPS=PD-L1染色肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞数量/肿瘤细胞数量x
PD-L1判读标准（CPS）：
PD-L1强表达（CPS≥10）；
PD-L1表达（1≤CPS≤10）
PD-L1未表达（CPS＜1）
TC：任何强度PD-L1部分或完全膜染色的肿瘤细胞占所有瘤细胞的百分比
IC：任何强度PD-L1染色阳性的肿瘤相关免疫细胞数占总肿瘤相关免疫细胞数的百分比
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